华沙断裂综合征伴正常耳蜗形态儿童的双侧同期人工耳蜗植入术：一例病例报告及针对性文献综述

《Diagnostics》：Simultaneous Bilateral Cochlear Implantation in a Child with Warsaw Breakage Syndrome and Normal Cochlear Morphology: A Case Report and Focused Literature Review

　　

摘要 背景与临床意义： 华沙断裂综合征（WABS），亦称DDX11相关黏连蛋白病，是一种由DDX11双等位基因致病性变异引起的极为罕见的常染色体隐性遗传病。感音神经性听力损失是其反复出现的临床表现，且常与耳蜗或听神经的结构异常同时被报道。关于WABS患者接受人工耳蜗植入的已发表经验极为有限。 病例介绍： 一名2.5岁男童因缺乏口语发育及对环境声和言语声反应有限而被转诊。其未接受过新生儿听力筛查。在治疗双侧中耳积液后，全面的听力学评估显示双侧瞬态诱发耳声发射和耳蜗微音电位缺失，在最大测试强度90 dB nHL下未记录到可重复的听性脑干反应波形，且听觉稳态反应估测阈值在双侧均为重度至极重度范围。临床检查发现小头畸形、身材矮小及全面发育迟缓，提示可能存在潜在的综合征性疾病。高分辨率计算机断层扫描显示耳蜗形态正常，而磁共振成像显示双侧听神经可见，无发育不良或显著发育不全。全外显子组测序发现DDX11基因存在一个纯合致病性移码变异，支持WABS的分子诊断。患儿在3岁时接受了双侧同期人工耳蜗植入术，手术过程顺利。使用LittlEARS听觉问卷评估的纵向听觉发育情况显示，听觉年龄从激活时的0/35分改善至8个月时的10/35分、20个月时的21/35分以及24个月时的33/35分。在大约30个月的听觉年龄时，结构化的语言评估显示了进一步的接收性和表达性沟通能力的提升，尽管语言发育仍受到潜在神经发育障碍的影响。在33个月的听觉年龄时，使用PEACH-GR量表评估的功能性听觉表现在安静环境下为90%，噪声环境下为80%，总体得分为85%；而希腊语标准化的语言测试则显示出相对于同龄人预期水平的持续性语言困难。 结论： WABS患者的重度至极重度的语前感音神经性听力损失可能发生在耳蜗形态正常且双侧听神经均可见的情况下。在该患者中，双侧同期人工耳蜗植入术在技术上并无困难。在随后的双侧设备使用、调试、康复训练及成熟过程中，观察到了量化的渐进性听觉发育及功能性沟通能力的提升。全面的听力学、放射学、遗传学及发育评估对于个体化的人工耳蜗植入适应症判断和给予家庭切合实际的咨询至关重要。

研究背景与目的

华沙断裂综合征（WABS）是一种由DDX11基因双等位突变导致的极其罕见的常染色体隐性遗传病，表现为多系统受累。感音神经性听力损失是该病的常见特征，且既往文献报道中常伴随耳蜗或听神经的结构异常。然而，对于耳蜗形态正常的WABS患者，其听力损失的严重程度以及人工耳蜗植入的可行性与效果，此前知之甚少。由于已发表的WABS人工耳蜗植入经验极为有限，且多数先前报告的病例伴有内耳畸形，因此评估在解剖结构正常的情况下进行植入手术的可行性及功能预后具有重要的临床意义。本研究旨在描述一例经分子诊断确诊为WABS、患有双侧重度-极重度语前感音神经性听力损失、但耳蜗形态及听神经均正常的儿童，在接受双侧同期人工耳蜗植入术后的听力学、影像学、遗传学、手术及长期功能结局。

研究方法与关键技术

研究人员对一名来自希腊雅典儿科中心耳科、听力学和儿科神经耳科的2.5岁男童进行了前瞻性的临床观察和纵向随访。研究采用了以下关键技术方法：

1. 1.
   全面的听力学评估：使用Titan平台进行中耳评估，Sera平台检测瞬态诱发耳声发射（TEOAEs），Eclipse诱发电位平台记录诊断性听性脑干反应（ABR）、耳蜗微音电位（CM）和听觉稳态反应（ASSR）。
2. 2.
   高分辨率影像学检查：采用颞骨高分辨率计算机断层扫描（HRCT）评估骨性耳蜗形态，使用磁共振成像（MRI）评估听神经和内耳道结构。
3. 3.
   分子遗传学诊断：从口腔拭子样本提取基因组DNA，使用Twist Human Core Exome EF Multiplex Complete Kit进行靶向富集，并在Illumina NextSeq 500平台上进行全外显子组测序。生物信息学分析使用SOPHiA DDM软件，序列比对至GRCh37/hg19参考基因组。
4. 4.
   术后听觉与语言功能评估：使用LittlEARS听觉问卷（LEAQ）进行纵向听觉发育监测；在约30个月听觉年龄时，使用临床语言功能评估（CELF）、Derbyshire语言方案快速筛查测试和South Tyneside句法结构评估（STASS）进行描述性语言评估；在33个月听觉年龄时，使用希腊版儿童听觉/口语表现父母评估量表（PEACH-GR）评估功能性听觉表现，并使用希腊标准化的动作图片测试和词汇查找测试评估语言能力。

研究结果

2.1 临床病史与初步表现

一名2.5岁男童因缺乏口语发育和对环境声及言语声反应有限而就诊。未进行新生儿听力筛查，妊娠及分娩史无殊，家族史阴性。

2.2 临床与发育评估

体格检查发现小头畸形和身材矮小，发育评估显示全面发育迟缓，提示可能存在潜在的综合征性疾病。

2.3 听力学评估

初始评估发现双侧中耳积液，经鼓膜切开和通气管置入治疗后，中耳通气恢复。随后进行的全面诊断性听力学测试显示：双侧TEOAEs缺失；在最大测试水平90 dB nHL下，双耳均未引出可重复的ABR波形；双耳均未检测到可重复的极性反转的CM；ASSR在0.5、1、2和4 kHz频率下的估测阈值均在双侧重度至极重度范围内。综合各项客观指标及临床行为，最终将听力损失分类为双侧重度-极重度感音神经性听力损失，并根据病史判断为语前性、可能为先天性。

2.4 放射学评估

颞骨HRCT显示双侧耳蜗形态正常，具有2.5圈螺旋，蜗轴结构完整，无耳蜗发育不全、不完全分隔、迷路炎骨化、前庭导水管扩大或其他内耳畸形。内耳道直径正常。MRI显示双侧听神经对称可见，直径正常，未见发育不良或显著发育不全。

2.5 遗传学调查与分子诊断

鉴于严重的听力损失合并小头畸形、身材矮小和全面发育迟缓，启动了遗传学检查。全外显子组测序鉴定出DDX11基因的一个纯合致病性移码变异NM_030653.3:c.1403dup, p.(Ser469Valfs*32)。该变异被实验室依据ACMG/AMP标准判定为致病性。拷贝数分析未发现涉及DDX11的缺失。由于未进行Sanger测序验证和父母分离分析，该结果为分子诊断提供了有力支持，但未完全确认。

2.6 人工耳蜗植入适应症与手术

经多学科团队评估，基于双侧重度-极重度听力损失、无功能性口语、耳蜗形态正常及双侧听神经可见，该患儿符合人工耳蜗植入适应症。家属被告知相关的神经发育障碍可能影响听觉、言语和语言的获得速度及最终程度。患儿在3岁时接受了双侧同期人工耳蜗植入术，术中电极阵列完全插入，阻抗遥测和电诱发神经反应均在预期范围内，无并发症发生。

2.7 设备激活、康复与功能结局

双侧人工耳蜗在术后约4周激活，随后进入强化听觉-言语康复计划。LEAQ得分从激活时的0/35逐步提升至8个月时的10/35、20个月时的21/35和24个月时的33/35，显示了渐进性的听觉发育。在约30个月听觉年龄时，描述性语言评估显示患儿能理解熟悉短语、简单问题和指令，使用常用动词和词汇，并能自发产生短句。在33个月听觉年龄（实际年龄5岁10个月）时，PEACH-GR得分为安静下90%、噪声下80%、总体85%。然而，希腊标准化语言测试显示，与同龄人相比，患儿的描述充分性、语法充分性和词汇查找能力均处于第10百分位或以下，表明存在持续的语言困难。由于患儿无法配合行为测听，未能获得正式的木后助听听阈和言语识别率分数。

讨论与结论总结

讨论部分总结：

本病例的核心临床意义在于证明了WABS患者即使在耳蜗形态和听神经均正常的情况下，也可能发生需要人工耳蜗植入的重度-极重度听力损失，这扩展了该病的耳科表型谱。此前的多数植入病例报告中，内耳或神经畸形是显著特征。本病例还提供了双侧人工耳蜗使用期间听觉发育的纵向定量证据。通过对已发表文献的针对性回顾，共确定了5例既往报道的WABS人工耳蜗植入者，其中多数伴有耳蜗畸形。本病例是唯一明确记录了双侧同期植入、耳蜗形态正常及双侧听神经均可见的组合。研究强调，正常的影像学发现不能等同于正常的耳蜗功能，因为常规CT和MRI无法分辨毛细胞等微观结构。本病例中TEOAEs和CMs的缺失提示外周耳蜗功能障碍，但其确切机制尚不明确。遗传学方面，本病例发现的c.1403dup移码变异在其他患者中也曾出现，但表型差异巨大，不支持简单的基因型-影像学关联。术后康复结果显示，尽管患儿的语言发育受限于神经发育障碍，慢于普通儿童，但LEAQ和PEACH-GR等工具量化地证实了其在听觉意识和功能性沟通方面的实质性进步。这些获益应在患儿潜在疾病的背景下进行解读。

结论部分翻译：

WABS患者的重度至极重度感音神经性听力损失可能发生在耳蜗形态正常且双侧听神经均可见的情况下。因此，本病例将该病的已知耳科表型扩展到了许多既往患者所描述的结构性内耳和神经异常之外。在该儿童中，双侧同期人工耳蜗植入术在技术上并无困难。在随后的双侧设备使用、调试、康复训练、成熟及发育随访过程中，观察到了渐进的听觉发育和功能性沟通能力的提升。正常的放射学解剖结构不应被解释为耳蜗功能完好的证据，植入适应症的判断应整合客观听力学发现、详细的颞骨影像学、听神经评估、发育状况、分子诊断以及以家庭为中心的切合实际的咨询。在得出关于预后或最佳植入策略的更广泛结论之前，还需要更多具有标准化纵向结局的病例。