《Current Issues in Molecular Biology》：Perampanel Attenuates Cognitive and Behavioral Deficits and Modulates Hippocampal Tachykinin Expression in Experimental Temporal Lobe Epilepsy
编辑推荐：
背景：癫痫是最常见的神经系统疾病之一，常伴随多种合并症。本研究旨在评估抗癫痫药物吡仑帕奈（perampanel, PRM）对认知功能、抑郁样行为以及正常大鼠和实验性颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）模型大鼠海马中P物质（subs
背景：癫痫是最常见的神经系统疾病之一，常伴随多种合并症。本研究旨在评估抗癫痫药物吡仑帕奈（perampanel, PRM）对认知功能、抑郁样行为以及正常大鼠和实验性颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）模型大鼠海马中P物质（substance P, SP）和神经激肽B（neurokinin B, NKB）表达的影响。方法：在锂–匹罗卡品诱导癫痫持续状态（status epilepticus, SE）后3小时，经口给予溶剂或PRM（3 mg/kg p.os），并在Wistar大鼠中持续治疗十一周。相匹配的正常大鼠给予相同剂量。结果：在TLE慢性期，PRM长期治疗改善了被动和主动学习记忆以及空间工作记忆，通过Step-down、Shuttle-box回避测试和T-maze测试评估。此外，该药在糖偏好测试中减轻了抑郁样行为，并在活动笼测试中减轻了多动。在非癫痫动物中，吡仑帕奈对评估的行为参数未产生显著改变。此外，研究人员发现，TLE动物对两种速激肽SP和NKB的免疫反应性均最高。然而，PRM治疗在不同海马区域不同程度地减弱了这些升高，在CA3亚区和齿状回颗粒层尤为明显。在非癫痫动物中，PRM相对于溶剂处理的对照组仅产生微小变化。结论：观察到的与吡仑帕奈相关的认知改善和抗抑郁样行为，推测是其对海马速激肽表达影响的结果。
论文解读
癫痫是全球最常见的神经系统疾病之一，影响超过六千万人，除反复发作外，常伴有认知障碍和情感共病，严重降低患者生活质量。其中，颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）尤其易累及海马-边缘网络，导致学习记忆损害和抑郁样行为。近年来，速激肽家族中的P物质（substance P, SP）和神经激肽B（neurokinin B, NKB）被发现参与调节神经元兴奋性、突触传递和情感行为，并在癫痫和抑郁的病理机制中扮演重要角色。吡仑帕奈（perampanel, PRM）作为选择性非竞争性AMPA谷氨酸受体拮抗剂，具有独特的抗癫痫机制，但其对TLE相关认知与行为缺陷以及对海马速激肽表达的影响尚不明确。为此，研究人员建立了锂–匹罗卡品诱导的TLE大鼠模型，系统评估PRM长期治疗对行为表现及海马SP/NKB表达的作用。
研究人员使用雄性Wistar大鼠（180–200 g，n=32），随机分为四组：溶剂处理的正常对照组（C-veh）、TLE模型组（C-TLE）、正常PRM处理组（C-PRM）和TLE合并PRM处理组（TLE-PRM）。TLE模型通过腹腔注射氯化锂和匹罗卡品诱导癫痫持续状态，PRM以3 mg/kg经口灌胃，从癫痫持续状态后3小时开始，持续治疗11周。随后依次进行活动笼测试（Activity cage）、T迷宫测试（T-maze）、穿梭箱双向主动回避测试（Shuttle-box）、阶梯式被动回避测试（Step-down）和糖偏好测试（Sugar preference test），以评估运动活性、空间工作记忆、主动/被动学习记忆及抑郁样行为。实验结束后取脑，采用免疫组织化学方法检测海马各区SP和NKB的免疫反应性，并用图像分析系统进行灰度定量。所有行为学与免疫组化数据均采用单因素方差分析（one-way ANOVA）及相应事后检验进行统计。
在活动笼测试中，TLE模型组水平运动次数较对照组显著增加，而TLE-PRM组较模型组显著减少，表明PRM可减轻癫痫相关的多动行为；垂直运动各组间无显著差异。T迷宫测试显示，TLE模型组空间工作记忆指数较对照组显著下降，PRM治疗组则显著回升，提示PRM可改善空间工作记忆损害。穿梭箱主动回避测试中，TLE模型组条件反应和非条件反应次数均较对照组显著减少，记忆保持阶段同样受损；PRM治疗显著提高条件反应次数并恢复非条件反应，表明PRM改善主动学习和记忆。阶梯式被动回避测试中，TLE模型组在训练期和记忆保持期的平台停留时间均显著缩短，而PRM治疗显著延长该时间，说明被动学习记忆亦得到改善。糖偏好测试中，TLE模型组糖水消耗比例显著降低，表现出抑郁样快感缺失；PRM治疗部分逆转这一改变，提示其具有抗抑郁样作用。
在海马NKB表达方面，TLE模型组在CA1、CA2、CA3亚区和齿状回颗粒层（granular layer of the dentate gyrus, Gr-DG）的NKB免疫反应性均较对照组显著升高；PRM治疗仅在CA3和Gr-DG显著降低这一升高，而对CA1和CA2无明显影响。海马SP表达的总体模式与NKB类似：TLE模型组在所有检测亚区SP免疫反应性均显著升高；PRM治疗在CA1、CA3和Gr-DG显著减轻SP升高，而CA2变化不显著。在非癫痫动物中，PRM对SP/NKB表达的影响相对溶剂对照组较轻微，无统计学意义。此外，免疫组化图像证实了SP与NKB阳性信号在上述海马亚区的分布。
讨论部分指出，TLE动物出现的行为缺陷与海马-边缘网络的长期重塑有关，包括神经元丢失、胶质增生和谷氨酸能过度兴奋。PRM改善多种形式的学习记忆，可能源于其对海马-边缘环路功能的恢复。同时，PRM在正常动物中未损害认知，提示其对生理条件下的认知过程无明显不良影响。在情感方面，PRM减轻了癫痫动物的快感缺失，支持其抗抑郁样效应。海马SP和NKB免疫反应性在TLE中同步升高，而PRM治疗可部分逆转这些改变，提示速激肽信号参与癫痫相关的神经化学重塑，并可能是PRM认知和行为改善的潜在机制。但NKB/NK3R信号在癫痫中的直接致病作用尚缺乏证据，当前结果仅提示其与癫痫状态相关。结论部分翻译如下：总之，本研究表明，在实验性颞叶癫痫慢性期长期使用吡仑帕奈，可显著减少多动行为并改善多种认知功能，包括被动和主动学习记忆以及空间工作记忆。此外，该抗癫痫药物减轻了伴随的抑郁样行为。这些有益作用可能与速激肽信号降低有关，因为吡仑帕奈治疗可减少海马中升高的神经激肽B和P物质免疫反应性。这些发现可能代表了吡仑帕奈有益效应的重要机制，并提示海马速激肽信号调节可能参与实验性颞叶癫痫相关的神经化学适应。
