神经酰胺合成通过YAP驱动的再生程序介导结直肠癌转移

《SCIENCE》：Ceramide synthesis mediates colorectal cancer metastasis through a YAP-driven regenerative program

　　

编者摘要

神经酰胺是一类鞘脂分子，参与细胞存活、应激反应和皮肤膜完整性。Goswami 等人报告称，神经酰胺的合成也促进了结直肠癌的转移（扩散）。通过激活转录共激活因子YAP（Yes相关蛋白），改变的神经酰胺代谢启动了通常与肠道修复和再生相关的通路。在结直肠癌的实验模型中，神经酰胺在未明显影响原发肿瘤负荷的情况下促进了转移，使研究者提出转移能力可能与原发肿瘤生长相互解耦。高脂饮食暴露增加了神经酰胺并促进转移，而消耗神经酰胺则减少了转移，为饮食脂质如何调控癌症进展提供了机制见解。—普里西拉·N·凯利

结构化摘要

引言

转移是导致大多数结直肠癌（CRC）相关死亡的原因，但原发肿瘤细胞获得转移能力的机制仍知之甚少。尽管基因突变驱动肿瘤起始，CRC干细胞在不同细胞状态间转换，展现出驱动疾病进展的表型可塑性。肿瘤细胞可从常规肠道干细胞状态转变为Yes相关蛋白（YAP）驱动的再生性或胎儿样状态，后者与组织修复相关。肠道细胞状态由内在和环境线索塑造。其中，饮食是已确立的CRC风险修饰因素。高脂喂养扩大了肠道干细胞库，并赋予前体细胞肿瘤起始能力，表明饮食脂质直接作用于肿瘤起源的细胞状态。代谢信号能否通过诱导特定的肿瘤细胞状态来赋予转移能力目前尚不清楚，而确定其机制可能揭示新的治疗策略。

依据

饮食脂肪重塑组织和细胞脂质代谢，并使肠道干细胞和前体细胞转向肿瘤起始能力增强的状态，这提供了高脂饮食（HFDs）增加CRC风险的一种机制。鉴于脂质不仅是代谢底物，还是调节细胞命运的生物活性信号分子，我们假设脂质代谢重塑促进了再生性肿瘤细胞状态的获得，从而启动转移。因此，我们试图确定将脂质代谢与再生性可塑性和转移进展耦合的通路和信号机制。

结果

利用遗传学上不同的小鼠和人类CRC类器官（CRCOs）及原位移植模型，我们发现高脂饮食独立于适应性免疫系统促进CRC进展和肝转移。为了解肿瘤内在的改变，我们进行了单细胞转录组分析，鉴定出一群选择性扩增的YAP驱动的再生性（YAP-DR^high）癌症干细胞群体，其特征标记为Basp1。前瞻性的分离和靶向消融实验表明，这些细胞具有不成比例的转移启动能力，并且是转移定植所必需的，但对原发肿瘤生长贡献甚微。对该持久状态的整合转录组、染色质可及性、空间脂质组和非靶向脂质组分析发现，高脂饮食暴露的肿瘤中存在持续的从头神经酰胺合成，生成生物活性鞘脂，其中通路酶如Cers2和Degs1在YAP-DR^high细胞中优先富集。遗传学缺失Degs1减少了神经酰胺丰度，抑制了YAP-DR程序，并在小鼠和患者来源的CRCO移植模型中损害了转移能力，而未影响原发肿瘤生长。相反，缺失神经酰胺酶Asah1阻断了神经酰胺降解，增加神经酰胺积累，增强YAP信号传导，并促进转移。在机制上，神经酰胺通过蛋白磷酸酶2A（PP2A）介导的去磷酸化激活YAP，提供了鞘脂代谢与再生性信号之间的直接联系。总之，这些发现确定神经酰胺诱导的YAP激活是转移启动的驱动因素。

结论

本研究确立了肿瘤内在神经酰胺合成（由饮食脂肪放大）作为激活YAP并启动再生性转录程序以驱动CRC肝转移的代谢开关。该状态对转移定植是必需的，但对原发肿瘤生长则非必需，表明对细胞可塑性的代谢调控可独立于肿瘤扩增而赋予转移能力。这些发现将鞘脂代谢定位为转移启动期间再生性可塑性的关键调节因子。

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神经酰胺合成影响结直肠癌转移。

饮食脂质通过增加肿瘤内在神经酰胺合成来增强结直肠癌转移，后者激活PP2A-YAP信号传导。这诱导了YAP依赖性再生程序（YAP-DR），并建立了YAP-DR^high标记物如Basp1，该状态对转移定植是必需的。FA，脂肪酸；PA，磷脂酸；CERS2，神经酰胺合酶2；DEGS1，二氢神经酰胺去饱和酶1。

摘要

原发肿瘤细胞通过代谢和信号适应性获得转移能力的机制目前仍知之甚少。我们证明，由饮食脂肪放大的肿瘤内在神经酰胺代谢启动了结直肠癌转移。我们观察到饮食脂肪暴露触发了持续的从头神经酰胺生物合成增加，该过程由二氢神经酰胺去饱和酶Degs1介导。神经酰胺积累通过蛋白磷酸酶2A（PP2A）介导的去磷酸化激活Yes相关蛋白（YAP），促进向以Basp1为标志的特定YAP驱动再生（YAP-DR）程序的持久性转变，从而促进转移。选择性消除Basp1^high癌细胞阻止了转移定植。Degs1缺失减少了神经酰胺水平、YAP活性、YAP-DR特征和转移能力，而未影响原发肿瘤生长；而阻断神经酰胺降解则增强了YAP活性和转移。这些发现确定了神经酰胺诱导的YAP信号传导作为转移启动的关键介导因子，其独立于原发肿瘤扩增发挥作用。