衰老靶向纳米疗法改善纤维化并克服癌症中的免疫排斥

《SCIENCE》：Senescence-directed nanotherapy ameliorates fibrosis and overcomes immune exclusion in cancer

　　

编辑摘要

衰老是指受损细胞经历稳定的增殖停滞和代谢重塑的状态，是正常发育和组织稳态维持的一部分。然而，衰老细胞也可能促进慢性炎症、纤维化和癌症的发生，而某些衰老疗法可能引起剂量限制性毒性。Hinterleitner 等人报告了一种基于纳米医学的策略，用于靶向纤维化和癌症中表达P-选择素的衰老细胞（参见D'Ambrosio和Gil的前瞻性评论）。P-选择素在人体组织样本和小鼠模型中由衰老细胞表达，包括一群免疫抑制性巨噬细胞。该P-选择素靶向纳米治疗策略诱导了组织重塑和免疫细胞浸润，使实验肿瘤模型对检查点抑制剂免疫治疗产生敏感性，并减少了药物相关的毒性。这些观察结果凸显了精准纳米医学选择性质病驱动性衰老细胞状态的优势。——Priscilla N. Kelly

结构化摘要

引言

纤维化是慢性组织损伤的常见后果，涉及细胞外基质过度沉积、组织结构的破坏和免疫抑制性重塑。这些过程损害了器官功能和免疫监视。纤维化还与癌症相关；许多实体肿瘤要么起源于预先存在的纤维化组织中，要么诱导纤维化类似的基质重塑，从而形成限制T细胞浸润的障碍，降低免疫治疗的疗效。细胞衰老是一种与组织重塑相关的抗增殖程序，是纤维化的重要驱动因素。尽管衰老细胞可以支持组织修复并抑制致癌性，但衰老细胞的持续积累会促进纤维化和免疫功能紊乱。

立论依据

衰老细胞的异质性产生了对选择性消除或调节疾病驱动性衰老细胞群、同时保留潜在修复性细胞状态的治疗手段的需求。鉴于我们观察到纤维化组织中的某些衰老样细胞表达细胞表面P-选择素，我们提出一个问题：这种分子是否能提供选择性药物递送的可行切入点。P-选择素与岩藻多糖结合，后者是一种此前用于构建P-选择素靶向纳米粒子的多糖。因此，我们开发了衰老调节纳米粒子（SMNPs），其中分别封装了navitoclax（优先杀伤衰老细胞）或dBET6（抑制衰老相关分泌程序）。随后我们测试了P-选择素导向的递送方式能否在限制全身暴露相关毒性的同时保留抗纤维化疗效。

结果

在人和小鼠的肝肺纤维化模型中，P-选择素标记了具有衰老特征的细胞亚群。在小鼠中，SMNPs显著减轻了肺和肝纤维化，同时消除了navitoclax和dBET6相关的全身毒性，从而大幅提高了安全性。在机制上，SMNPs主要靶向与脂质相关巨噬细胞相关的、表达P-选择素的衰老样巨噬细胞亚群，这些巨噬细胞主导了纤维化和免疫抑制性的组织环境。这种特异性需要三个要素：P-选择素介导的结合、巨噬细胞相关的细胞内转运以实现药物释放，以及衰老调节性载荷。因此，SMNPs作用于表达P-选择素的衰老样巨噬细胞，同时避免了其他巨噬细胞和表达P-选择素的内皮细胞。与靶向免疫抑制性巨噬细胞的结果一致，SMNP治疗将纤维化的肝肺组织重塑为更具免疫允许性的环境。由于纤维化会导致对免疫检查点阻断产生耐药性，我们提出疑问：SMNPs能否克服这种耐药性。在嵌入纤维化器官的小鼠肝肺癌症模型中，SMNPs显示出与免疫检查点阻断的协同作用，可诱导持久的肿瘤消退并改善生存率。在人类肺癌中发现了可被SMNPs靶向的巨噬细胞，尤其是在免疫治疗反应差的肿瘤中，这支持了其人体相关性。

结论

SMNPs代表了一种第二代衰老调节策略，能够改善纤维化、重塑免疫抑制性组织，并提高纤维化相关肿瘤对免疫检查点阻断的治疗反应。值得注意的是，SMNPs靶向一小群致病细胞，从而在消除全身药物暴露相关毒性的同时实现治疗效果。本研究既建立了一种增强难治性肿瘤免疫治疗反应的潜在策略，也提供了一个广泛用于重编程纤维化和免疫排斥性组织生态系统的框架。

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P-选择素导向的SMNPs重塑纤维化和免疫排斥性组织。

与纤维化相关的P-选择素⁺衰老样巨噬细胞被基于岩藻多糖、携带衰老溶解药物navitoclax或衰老形态调节化合物dBET6的SMNPs选择性靶向。P-选择素依赖的摄取和巨噬细胞特异性的溶酶体转运实现了有效载荷释放，减少了纤维化和全身毒性，恢复了具有免疫允许性的组织结构，并提高了纤维化的肝肺肿瘤对检查点阻断免疫治疗的敏感性。α-SMA，α-平滑肌肌动蛋白。[图片由BioRender.com创建]

摘要

组织和肿瘤纤维化重塑建立了免疫抑制性微环境，导致器官功能障碍，而在癌症中则限制了免疫治疗的反应。衰老样细胞是纤维化保守的驱动因素和治疗靶点，但其功能异质性使治疗干预变得复杂。在这里，我们表明P-选择素在纤维化组织和肿瘤中的部分衰老样细胞中表达。利用与P-选择素结合的岩藻多糖基纳米粒子，我们开发了衰老调节纳米粒子（SMNPs），用于选择性质这些疾病相关状态。SMNPs表现出强大的抗纤维化和免疫调节作用，同时提高了治疗指数。在机制上，我们鉴定出一群致病性免疫抑制性巨噬细胞作为体内的功能靶点。在纤维化肿瘤中，微环境重塑恢复了免疫细胞浸润，并使肿瘤对基于免疫检查点的疗法产生敏感性。这些发现确立了SMNPs作为一种可泛化的策略，用于靶向纤维化和癌症中的致病性衰老细胞亚群。