《Heliyon》：Longitudinal data preprocessing for regression-based machine learning models in idiopathic sudden sensorineural hearing loss
编辑推荐：
摘要专业翻译
特发性突发性感音神经性耳聋（ISSNHL）的恢复情况具有高度变异性，临床医生缺乏能够提供个体化、频率特异性预后信息的工具。既往大多数针对ISSNHL的机器学习研究集中于使用单一时间点的基线特征进行二元结局预测。这项回顾性单中心研究将ISSNHL预
摘要专业翻译
特发性突发性感音神经性耳聋（ISSNHL）的恢复情况具有高度变异性，临床医生缺乏能够提供个体化、频率特异性预后信息的工具。既往大多数针对ISSNHL的机器学习研究集中于使用单一时间点的基线特征进行二元结局预测。这项回顾性单中心研究将ISSNHL预后重新定义为一项频率特异性、多输出的回归任务，并采用纵向数据预处理（LDP）来编码不规则的随访时间点和累积治疗暴露。研究人员从最初识别的592例ISSNHL病例中筛选出408例符合条件的患者；LDP将其不规则的随访就诊记录转化为656个就诊级别实例。研究采用了患者级别的时间性留出法划分。在主要的六频率回归分析中，XGBoost取得了最高的平均频率-wise R2（0.7017），其次为CatBoost（0.6863）和随机森林（0.6758）。将连续预测映射至Siegel标准后，随机森林和XGBoost取得了最高的Siegel准确率（70.40%），XGBoost取得了最高的Siegel宏F1值（0.64），随机森林在二元终点方面表现最佳（准确率73.60%，F1值0.73，平衡准确率0.75）。补充分析纳入了dB尺度回归误差、患者级别自助法不确定性、类别分布检验、校准分析、直接分类基线，以及针对目标范围和患者内依赖性的敏感性分析；这些分析用于对主要留出结果进行情境化解读，而非替代主要结果。基于SHAP的可解释性分析显示，基线听力阈值、年龄、确诊时间、鼓室内类固醇治疗和全身类固醇治疗为预测性特征。与治疗相关的SHAP发现被解读为预测性关联而非因果性解释，因为存在适应证混杂的可能性。总体而言，该研究框架提供了一种可解释的、治疗与时间更新的频率特异性ISSNHL预后方法，但在用于临床决策支持之前，仍需进行前瞻性多中心验证。
论文解读文章
一、研究背景与问题提出
特发性突发性感音神经性耳聋（ISSNHL）是指72小时内连续三个频率出现至少30 dB的听力下降，发病率约为每10万人5至27例，恢复率介于32%至65%之间。由于病因和恢复过程的不确定性，其预后判断十分困难，临床管理往往缺乏个体化指导。既往针对ISSNHL的机器学习研究主要存在两方面局限：其一，预后常被简化为二元终点，这掩盖了频率依赖性恢复模式，而后者对个体化患者咨询具有重要意义；其二，多数模型在固定时间点使用基线变量进行单次预测，很少编码治疗过程（包括剂量和疗程）。在临床实践中，即使在相似的类固醇治疗方案下，恢复时间也存在很大差异：部分患者在数周内改善，而另一些患者则需要数月才能恢复。这些现实情况促使研究者开发能够利用基线听力学数据并结合经过时间和累积治疗暴露来更新预测的模型，同时输出与临床听力图一致的频率特异性估计值。
二、研究设计与核心方法
本研究将ISSNHL预后重新定义为纵向、频率特异性的回归任务，预测六个临床重要频率（500、1000、2000、3000、4000和8000 Hz）的下一次就诊治疗后听力阈值。研究采用了回顾性单中心队列设计，数据来自韩国庆北国立大学医院（KNUH）的电子病历系统。研究人员最初识别出592例ISSNHL病例，包括488例门诊记录和104例住院病例。由于纵向数据预处理（LDP）框架是为建模不规则门诊随访轨迹而设计的，104例住院病例被排除在主要分析之外。在488例门诊记录中，80例缺乏足够的重复纯音测听（PTA）数据用于纵向结局评估，最终分析队列纳入408例患者。LDP在患者级别时间划分之后应用，确保任何患者的就诊记录不会同时出现在训练集和留出测试集中。这一过程产生了531个训练集就诊级别实例和125个留出测试集就诊级别实例，共计来自408例患者的656个就诊级别样本。
研究采用的主要关键技术方法包括：纵向数据预处理（LDP）将每位患者的不规则就诊序列转化为多个监督学习实例，每个实例包含静态患者信息、基线听力阈值、截至当前就诊的累积治疗史以及距下一次就诊的经过时间；多输出回归模型用于同时预测六个频率的听力阈值；时间性患者级别数据划分用于模拟真实临床场景，确保测试患者的基础听力评估日期晚于训练患者；患者级别聚类自助法用于量化测试性能的不确定性并考虑患者内相关性；SHAP（Shapley加性解释）分析用于特征重要性评估和模型可解释性。模型方面采用了随机森林、XGBoost和CatBoost等树集成算法，以及线性回归、岭回归、Lasso回归和弹性网络作为性能基准。
三、研究结果
3.1 主要留出模型族性能
在主要的六频率回归分析中，XGBoost取得了最高的平均频率-wise R2（0.7017），其次为CatBoost（0.6863）和随机森林（0.6758）。将连续预测映射至Siegel标准后，随机森林和XGBoost取得了最高的Siegel准确率（70.40%），XGBoost取得了最高的Siegel宏F1值（0.64），随机森林在二元终点方面表现最佳（准确率73.60%，F1值0.73，平衡准确率0.75）。这些分类结果被解读为主要连续阈值预测的次要临床转化，而非替代频率特异性回归终点。
3.2 验证与敏感性分析
训练集内5折敏感性分析显示，LDP对树模型产生了较小且因终点而异的改变。CatBoost在LDP后Siegel和二元宏F1值更高，连续回归变化最小；XGBoost在LDP后R2更高、MAE/RMSE更低，Siegel和二元宏F1值也更高；随机森林在LDP前后基本相似。留出R2比较显示，LDP后三种树模型的留出R2均有所提高，其中XGBoost增幅最大（从0.6736升至0.7017，Δ=+0.0281）。患者级别自助法不确定性估计显示，XGBoost的整体R2为0.711（95%CI：0.609–0.788），MAE为10.55 dB（95%CI：9.12–12.14），RMSE为14.59 dB（95%CI：12.47–16.82）。频率特异性误差分析显示，LDP后MAE在六个频率中的五个有所下降（2000 Hz降幅最大，Δ=?1.63 dB），在4000 Hz略有上升（Δ=+0.30 dB）；RMSE在500至3000 Hz下降（1000 Hz降幅最大，Δ=?2.55 dB），在4000 Hz上升（Δ=+0.59 dB），在8000 Hz基本不变（Δ=+0.03 dB）。直接分类基线比较显示，XGBoost直接分类器在二元终点（准确率0.784，宏F1值0.784）和Siegel准确率（0.744）方面优于回归到Siegel映射，但Siegel宏F1值较低（0.477 vs 0.601）。目标范围分析显示，当模型仅用四个频率训练时，PTA4和Siegel指标不变，支持将3和8 kHz作为额外连续回归目标。患者内依赖性分析显示，患者等权重产生与未加权模型相似或略优的性能，而每患者一次就诊分析显示连续和二元终点性能较低。线性混合模型比较器收敛但PTA4 R2低于LDP后XGBoost的PTA4结果。
3.3 SHAP特征重要性分析
SHAP分析显示，治疗前听力阈值是主导预测因子，高基线阈值一致产生正SHAP值，将预测推向较差结局；低基线阈值则将预测推向较好恢复。值得注意的是，4000 Hz阈值影响最强，其次为8000 Hz和3000 Hz，提示高频损伤是整体预后的关键决定因素。年龄较大和发病到确诊延迟较长与正SHAP值相关，意味着模型将较高不良恢复风险分配给老年患者和治疗延迟患者。治疗相关特征如鼓室内地塞米松（ITD）疗程和累积类固醇剂量表现出复杂异质性模式：恢复良好的患者中，中等治疗暴露常与负SHAP值相关；而难治性听力损失患者中，延长ITD疗程和较高累积剂量常与正SHAP值相关。这很可能反映了适应证混杂，即强化挽救治疗优先给予严重无反应患者。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，该研究将ISSNHL预后重新定义为频率特异性回归任务，并通过LDP建模时间演化。这一就诊级别设计支持顺序更新：对于每位患者，截至就诊ti的可用信息（包括基线阈值、累积类固醇暴露和自基线以来的经过时间）用于预测ti+1就诊时的阈值。由于输入严格从预测目标之前观察到的信息构建，该公式保持了时间顺序并防止信息泄漏。在时间性留出评估下，树模型在预测频率特异性治疗后听力阈值方面表现一致。XGBoost提供了最强的六频率回归性能，其次为CatBoost和随机森林。总体而言，树集成结果提示结合基线听力学和累积治疗暴露可以支持治疗与时间更新的就诊级别阈值预测，尽管随访不规则。四类Siegel混淆矩阵显示，误差不仅限于相邻恢复类别：在LDP后XGBoost回归到Siegel分析中，11例真实无恢复就诊被分类为完全恢复，6例真实完全恢复就诊被分类为无恢复。这些临床重要的不一致误差可能分别高估或低估恢复，支持将Siegel类别输出视为次要临床摘要并与底层连续频率特异性阈值预测一同审阅。
研究结论指出，将频率特异性回归与LDP相结合，提供了一种结构化方法，可利用不规则的真实世界随访数据生成ISSNHL中治疗与时间更新的就诊级别听力阈值预测。验证和敏感性分析支持该公式用于连续预测和通过Siegel映射进行次要临床转化的可行性，同时也强调在临床工作流程整合之前需要进行前瞻性多中心验证。研究局限性包括：单中心回顾性设计需通过更大规模多中心外部验证确认泛化性；住院病例和无足够重复PTA数据的门诊记录被排除，可能存在选择偏倚；时间被编码为自基线的经过时间和累积治疗暴露，未完全捕捉所有复杂时变临床因素；LDP从部分患者创建多个就诊级别实例，患者级别自助法、患者等权重和每患者一次就诊敏感性分析部分解决了这一问题，但残余患者内相关性仍存在；90天随访窗口可能无法捕捉长期恢复结局；治疗相关SHAP发现为观察性且可能反映适应证混杂，应解读为预测性关联而非因果解释。
