缺铁性贫血与加速生物衰老的关联：来自美国和中国队列的证据

《Aging and Health Research》：Association between iron deficiency anemia and accelerated biological aging: evidence from U.S. and Chinese cohorts

　　

缺铁性贫血（iron deficiency anemia, IDA）是全球最主要的营养缺乏症，但其对生物衰老的系统性影响尚未得到充分认识。本研究利用美国国家健康与营养调查（NHANES 2017-2020）和中国健康与养老追踪调查（CHARLS 2015）两个全国代表性队列，探讨IDA与加速生物衰老之间的关联。在NHANES中，研究人员采用表型年龄（PhenoAge）评估生物衰老；在CHARLS中，则基于主成分分析（PCA）构建复合衰老评分。多变量回归分析和逆概率治疗加权（IPTW）模型结果显示，在两个队列中，IDA均与加速生物衰老显著相关。在NHANES中，IDA与PhenoAge增加9.11年相关（95%置信区间CI: 7.42-10.8）；在CHARLS中，IDA与PCA衍生衰老评分升高0.696个标准差（SD）相关（95% CI: 0.550-0.843）。敏感性分析包括排除重叠生物标志物、采用更严格IDA定义及分层分析后，上述关联依然稳健。这些发现表明，IDA可能是系统性衰老脆弱性的临床标志物，纠正铁缺乏或可为促进不同人群的健康老龄化提供可行策略。

论文解读文章

一、研究背景与研究目的

缺铁性贫血（iron deficiency anemia, IDA）是全球最常见的营养缺乏症，影响超过十亿人口。传统上，IDA被视为一种以红细胞生成减少和氧输送受损为特征的血液学疾病。然而，越来越多的证据表明，IDA是一种系统性紊乱，对多个器官系统产生广泛影响。铁是参与DNA修复、合成和表观遗传调控的关键酶的必需辅因子；铁缺乏可能加剧基因组不稳定性和衰老相关表型。此外，铁缺乏可损害线粒体功能与能量代谢，升高氧化应激水平，并与免疫失调和慢性低度炎症密切相关，而后者正是免疫衰老和炎性衰老的核心特征。尽管这些机制性见解为IDA与加速生物衰老之间的关联提供了合理的生物学基础，但在人群层面，将IDA与生物衰老直接联系起来的研究仍十分有限。现有研究尚不清楚IDA是否与基于综合生物标志物的衰老指数所评估的加速衰老相关，也不确定这种关联在不同营养状况、遗传背景和环境暴露的人群中是否一致。

因此，本研究旨在利用美国国家健康与营养调查（NHANES 2017-2020）和中国健康与养老追踪调查（CHARLS 2015）这两个全国代表性队列，系统检验IDA与加速生物衰老之间的关联。研究人员假设，患有IDA的个体其生物衰老指标高于非IDA个体，并且这种关联在调整人口学和健康相关协变量后，在不同人群和不同衰老度量指标下均可观察到。

二、主要技术方法

本研究采用了以下关键技术方法：

1. 1.
   数据来源与样本队列：NHANES 2017-2020周期纳入≥20岁成年人，最终分析包含3360名参与者；CHARLS 2015波次针对≥45岁中国社区居住成年人，最终分析包含9273名参与者。
2. 2.
   暴露定义：贫血依据世界卫生组织（WHO）标准定义（男性血红蛋白Hb<13 g/dL，女性Hb<12 g/dL）。在NHANES中，铁缺乏定义为铁蛋白<15 μg/L或转铁蛋白饱和度TSAT<15%，IDA为贫血合并铁缺乏。在CHARLS中，因缺乏铁蛋白和TSAT数据，IDA定义为贫血合并小红细胞症（平均红细胞体积MCV<80 fL）。
3. 3.
   结局测量：在NHANES中，采用PhenoAge算法计算生物衰老，该算法基于9项临床标志物（白蛋白、肌酐、葡萄糖、C反应蛋白CRP、淋巴细胞百分比、MCV、红细胞分布宽度RDW、碱性磷酸酶ALP和白细胞计数WBC）结合实际年龄，并以PhenoAge残差衡量加速衰老程度。在CHARLS中，利用7项可用生物标志物（WBC、CRP、MCV、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、总胆固醇、肌酐和葡萄糖）进行主成分分析（PCA），提取第一主成分作为复合衰老评分。
4. 4.
   统计分析：采用多变量线性回归估计IDA与衰老指标的关联，报告β系数和95%置信区间（CI）。同时应用逆概率治疗加权（IPTW）模型平衡基线协变量。通过逐步调整模型（从基本人口学协变量到炎症、代谢、肾功能标志物）评估关联稳健性，并进行多项敏感性分析，包括排除重叠生物标志物、排除急性炎症参与者（CRP>10 mg/L）、性别分层分析、采用更严格IDA定义等。

三、研究结果

3.1 研究人群基线特征

在NHANES中，IDA参与者较年轻（39.18岁 vs. 44.18岁）、以女性为主（80% vs. 47%）、非西班牙裔黑人比例更高（26.4% vs. 9.4%），社会经济地位较低（贫困收入比PIR 2.51 vs. 3.14）。血红蛋白、铁蛋白、TSAT和白蛋白在IDA组显著降低，而C反应蛋白水平升高。在CHARLS中，IDA参与者同样以女性为主（80.5% vs. 53.5%），表现出更低的MCV、总胆固醇和肌酐水平，自我报告健康状况更差。

3.2 NHANES中IDA与PhenoAge加速9.11年相关

在NHANES中，IDA参与者PhenoAge残差显著高于非IDA者（7.40年 vs. -1.88年）。经基线协变量调整后，IDA与PhenoAge增加9.11年相关（95% CI: 7.42-10.8）。排除MCV和RDW后重新计算PhenoAge，关联虽减弱但仍显著（β=1.52年，95% CI: 0.316-2.72）。PCA衍生衰老评分显示一致结果（β=0.631 SD，95% CI: 0.419-0.843），排除MCV后结果相似（β=0.485 SD，95% CI: 0.277-0.693）。逐步调整模型中，关联持续稳健（Model A至C分别为9.11、7.11和7.01年）。性别分层分析显示男性和女性中关联一致（男性β=7.1年，女性β=9.38年）。排除高CRP参与者及IPTW分析均获得相似结果。

3.3 CHARLS中IDA与加速生物衰老显著相关

在CHARLS中，IDA参与者PCA衍生衰老评分显著高于非IDA者（0.54 SD vs. -0.03 SD）。多变量回归分析显示IDA与衰老评分升高0.696 SD相关（95% CI: 0.550-0.843）。排除MCV后重新计算PCA评分，关联仍显著（β=0.331 SD，95% CI: 0.189-0.473）。性别分层分析显示男性和女性中关联一致（男性β=0.768 SD，女性β=0.672 SD）。逐步调整模型中关联保持稳健（Model A至C分别为0.70、0.43和0.45 SD）。IPTW分析和排除高CRP参与者后结果一致。采用更严格IDA定义及排除强影响观测值后，关联仍然显著。

四、讨论与结论

讨论部分总结：本研究发现IDA与美国和中国人群的加速生物衰老之间存在密切关联，且在多种敏感性分析中保持稳健。该关联具有多重生物学机制支撑：铁是线粒体能量代谢的关键元素，铁缺乏导致ATP生成减少、活性氧ROS升高；铁依赖的表观遗传调控酶活性下降可加速表观遗传漂移；此外，铁缺乏还损害DNA合成修复、缩短端粒、削弱免疫功能并促进慢性炎症。既往研究曾报道贫血与衰弱、肌少症、心血管功能障碍等老年综合征相关，但大多未区分贫血病因。本研究将IDA从单纯的血液学障碍提升为系统性衰老脆弱性的潜在标志物。研究优势在于采用两个大型全国代表性队列实现跨人群验证，并使用经过验证的衰老指标和广泛的敏感性分析。局限性包括横断面设计无法推断因果、CHARLS中缺乏铁蛋白数据需以小红细胞症替代、完全病例分析可能存在偏倚、IDA定义与衰老指标间存在部分生物标志物重叠（但排除重叠标志物后关联仍显著）、以及残余混杂因素的可能影响。

结论部分翻译：缺铁性贫血（IDA）与加速生物衰老相关，可能代表一种具有临床意义的生理脆弱性增加的标志物。超越将IDA视为单纯血液学障碍的传统观点，本研究结果强调了其对衰老的系统性影响。鉴于补铁干预措施简便且成本低廉，将IDA管理整合入医疗保健体系或在个体和人群层面为增强对抗衰老相关衰退的韧性提供一条可行的途径。