《自然医学》：CRISPR可以帮助医生在不破坏健康细胞的情况下攻击血癌

研究人员利用CRISPR技术从供体干细胞中去除CD33，这可能为医生提供一种攻击侵袭性血癌的方法，而不会破坏患者移植后所需的健康细胞。在一项30名患者的试验中，经过编辑的细胞成功地站稳了脚跟，似乎可以保护血细胞免受cd33靶向癌症治疗的影响。

对于一些最严重的血癌，干细胞移植可能是唯一有可能治愈这种疾病的治疗方法。即便如此，癌症也可能在移植后复发，这使得医生的选择有限。

由圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员领导的一项新的临床试验表明，在移植前对供体干细胞进行基因改造可以使后续的癌症治疗更安全，也可能更有效。该策略从供体细胞中去除一种特定的蛋白质，以便针对该蛋白质的治疗可以攻击癌症，同时保留健康的移植细胞。

这项研究是在巴尼斯犹太医院和华盛顿医学院的斯特曼癌症中心以及美国和加拿大的其他14个地点进行的。研究结果发表在《自然医学》杂志上。

CAR-T疗法面临的重大挑战

根据通讯作者John F. DiPersio博士，华盛顿大学医学院的Virginia E. & Sam J. Golman医学教授，基因编辑方法可以帮助克服限制CAR-T细胞治疗某些血癌的主要障碍。

CAR-T疗法已被证明对一些侵袭性血癌非常有效，但它对急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病的治疗效果并不好。

DiPersio解释说，问题在于，在AML和MDS癌细胞上发现的许多蛋白质也出现在健康的骨髓细胞上，包括用于移植的供体干细胞。如果CAR-T细胞被编程来攻击其中一种共有的蛋白质，它们可能会在破坏癌症的同时破坏健康的血液干细胞。

这种损伤会引发危险的炎症反应。它也可能削弱癌症治疗本身，因为大量的CAR-T细胞最终会攻击健康的目标，而不是集中在恶性细胞上。

避免这个问题的潜在想法首先是由Miriam Y. Kim医学博士提出的，他现在是华盛顿大学医学院的医学助理教授。Kim作为宾夕法尼亚大学的博士后研究员开始了这项研究，在成为华盛顿大学肿瘤医学部门的独立研究员之前，他在DiPersio实验室继续进行这项研究。她在Siteman治疗病人，也是那里的研究成员。

从健康干细胞中去除CD33

在临床试验中，患有急性髓性白血病和MDS的患者接受了供体干细胞，这些干细胞经过基因修饰，去除了一种名为CD33的蛋白质。他们的目标是创造出健康的血细胞，使其不再容易受到针对CD33的治疗的攻击。

“我们对这项研究的结果感到鼓舞，它表明cd33缺失的干细胞移植看起来与标准干细胞移植的结果非常相似，”DiPersio说，他也是华盛顿大学医学基因和细胞免疫治疗中心的主任。“在未来，我们希望能够将其与靶向cd33的免疫疗法（如CAR-T细胞）结合起来，为这些非常具有侵袭性的血癌患者提供更好的治疗选择。”

DiPersio和他的合作者还报道了一例高风险AML患者接受cd33缺失干细胞移植的病例。当癌症后来复发时，患者接受了cd33靶向CAR-T细胞的治疗，这些细胞是由提供原始干细胞的同一供者提供的T细胞制成的。

该患者患有一种最具侵袭性的急性髓性白血病，在CAR-T治疗一年多后进入完全缓解期并保持无癌状态。正常的血细胞生成也恢复了，而且所有患者的血细胞都缺乏CD33。这一发现表明，经过基因工程改造的供体细胞已经成功地在骨髓中扎根。DiPersio是该研究的资深作者，该研究于2025年10月发表在《JCO精密肿瘤学》杂志上。

保护健康血细胞

CD33是这种策略的一个有吸引力的目标，因为这种蛋白质只在造血细胞上发现，而不在其他组织上发现。证据还表明，CD33对于正常的血液干细胞功能来说并不是必需的，因为出生时没有这种蛋白质的人似乎没有相关的健康问题。

在成功移植了缺失CD33的干细胞后，理论上任何仍然携带CD33的细胞都应该主要是癌细胞。然后，CAR-T疗法或另一种靶向CD33的免疫疗法可以攻击这些癌细胞，同时不影响健康的供者来源的血细胞。

这项1/2期多中心试验招募了30名患有AML或MDS的成人患者，他们被认为有高复发风险。在移植之前，用CRISPR基因编辑技术修饰供体干细胞以去除CD33。

由此产生的cd33缺失干细胞产品被称为tremtelemtogene empogeditemcell （trem- cell）。它是由沃尔生物制药公司开发的，该公司资助了这项研究。

测试cd33靶向癌症治疗

为了测试编辑过的干细胞是否能够承受针对CD33的治疗，患者在移植后也接受了维持治疗。

这种名为吉妥珠单抗ozogamicin的药物并不是一种靶向cd33的CAR-T疗法。相反，它是一种工程抗体，可以识别CD33，并将抗癌药物直接输送到携带该蛋白质的细胞中。

Gemtuzumab ozogamicin已获得美国食品和药物管理局（fda）批准，用于治疗cd33阳性AML，目前正在cd33阳性MDS的临床试验中进行测试。虽然这种治疗方法可以帮助防止复发，但它的有效性受到副作用的限制，包括肝毒性和对健康血细胞的损害。患者的白细胞、红细胞和血小板水平可能会出现危险的低水平。

基因编辑细胞成功植入

所有30名患者都在第28天完成了移植，这意味着移植的干细胞到达了骨髓并开始产生血细胞。一些患者达到这一里程碑的时间更早，而血小板生成平均在第16天恢复。

这些恢复时间与标准干细胞移植的典型情况相似。

试验中的平均生存期仅为14个月多一点。作为剂量递增方案的一部分，19名患者接受了至少一个周期的吉妥珠单抗ozogamicin治疗，使研究人员能够确定推荐剂量。

在不同的剂量下，患者的血细胞计数保持不变。这一发现表明，基因编辑的移植可以保护他们免受常规干细胞移植后使用这种维持疗法时经常发生的血细胞严重下降的影响。

副作用与标准移植相似

在治疗期间观察到的副作用与标准干细胞移植相关的副作用大致相似。这些疾病包括贫血、血小板计数低、发烧、感染和移植物抗宿主病（供体细胞攻击患者的健康组织）。

7名患者在研究期间死亡。其中4人死于癌症进展，3人死于与移植相关的并发症，包括肾衰竭、肝毒性和败血症。

DiPersio说，这些发现为未来将cd33缺失干细胞移植与cd33靶向免疫疗法配对提供了基础。其目标是让医生能够更积极地攻击癌细胞，而不会同时破坏重建患者血液系统所需的健康供体细胞。