科学家发现了一种“不可能的”细胞生存途径，可以帮助对抗癌症

科学家们发现了一个令人惊讶的备份系统，即使曾经被认为是必不可少的途径被禁用，它也能让哺乳动物细胞制造必需的氨基酸半胱氨酸。同样的生存机制可能有助于癌细胞抵抗治疗，提高了关闭它使肿瘤更容易被杀死的可能性。

　　

蒙大拿州立大学的一位分子遗传学家发现了一种以前不为人知的生存机制，这种机制允许哺乳动物细胞在通常负责提供半胱氨酸的细胞系统停止工作的情况下产生氨基酸半胱氨酸。科学家曾认为这种生存方式是不可能的。

发表在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上的这一发现，可能最终会为研究人员指明使某些癌症更容易治疗的新方法。

“所有的细胞都需要一种叫做半胱氨酸的氨基酸的持续供应来维持生命，”该论文的主要作者、密歇根州立大学农业学院微生物学和细胞生物学的遗传与发育教授埃德·施密特说。然而，半胱氨酸在细胞外是不可用的。

为什么细胞依赖半胱氨酸

半胱氨酸在细胞内执行一些重要的工作。它被用来制造蛋白质，帮助细胞保护自己免受伤害，并有助于形成二硫键。这些键有助于稳定蛋白质并维持其三维结构。

几十年来，研究人员认为细胞不能简单地从周围环境中获取半胱氨酸。相反，它们必须通过分解半胱氨酸（半胱氨酸的一种氧化形式）在体内产生它。

细胞通常通过所谓的二硫还原酶系统来完成这一过程。长期以来，科学家们一直认为，这个系统至少有一个功能版本是细胞生命所必需的。

施密特说：“长期以来，科学家们相信这个过程对所有活细胞都是绝对必要的。”“然而，我们在哺乳动物细胞中发现了一个以前未知的系统，当主要系统失效时，它可以接管。”

老鼠在不该存活的时候存活了下来

这一发现在9年的时间里分三个阶段展开。

施密特说，第一个主要线索出现在2014年，当时一群转基因小鼠在当时的科学理解应该是致命的条件下存活了下来。这些小鼠缺乏任何已知的将半胱氨酸转化为细胞所需的半胱氨酸的机制。

“这本来是不可能的，”他说。“没有发现任何生物体或细胞能在没有二硫还原酶系统的情况下存活。”

这一发现并非偶然观察的结果。施密特之前曾对小鼠进行基因改造，使其肝细胞分别缺乏两种主要二硫还原酶中的一种或另一种。

这些动物的行为使他质疑关于细胞存活的普遍假设是否正确。

他说：“我们在每一种小鼠的肝脏中看到的一些生理反应向我表明，认为没有这两种还原酶中的至少一种细胞就不能存活的观点可能是不正确的。”我想测试一下这个。

隐藏备份路径

找到这个解释又花了七年时间。

Schmidt的团队与合作者Peter Nagy和他在布达佩斯的匈牙利国家肿瘤研究所的团队合作。Nagy的团队贡献了分析能力，帮助研究人员确定细胞如何在缺乏工作的二硫还原酶系统的情况下仍然从胱氨酸中获得半胱氨酸。

他们发现哺乳动物细胞具有另一种化学途径。

当通常的二硫还原酶途径不可用时，这种备用机制会破坏胱氨酸中相邻的碳硫键。这个反应最终释放出细胞可以利用的半胱氨酸。

这种途径为细胞提供了另一种获取生存所需分子的途径，即使是在它们更广为人知的机制失效之后。

一种古老的抵御毒素的方法

施密特说，这个后备系统最初可能是为了防御亲电毒素而进化的。

许多毒素是生物体产生的有机分子，作为对抗捕食者或竞争生物体的化学武器。通过给细胞提供另一种生存化学压力的方式，新发现的途径可能为早期的多细胞生物提供了一种进化优势。

施密特说：“我们的细胞在没有二硫还原酶的情况下存活至少一段时间的能力，很可能是在我们最早的多细胞祖先那里进化出来的，这种机制允许这些生物体抵抗由它们吃的东西或环境中发现的东西产生的亲电毒素的杀死。”

癌细胞可能存在的弱点

保护健康细胞的相同机制也可能产生不那么有益的结果。

研究人员怀疑，一些癌细胞可能利用这种备用途径在化疗、放射治疗或免疫治疗中存活下来。这些治疗旨在破坏或摧毁癌细胞，但细胞防御系统有时可以帮助肿瘤承受压力。

施密特说：“这种保护我们的细胞免受氧化剂或毒素侵害的途径，也可能保护癌细胞免受治疗。”“既然我们知道它们有这种防御机制，我们就可以精确地在癌症中禁用它，使它们更容易受到癌症治疗的影响。”

如果科学家们能够学会如何选择性地干扰肿瘤中的这一途径，这一发现最终将为提高现有癌症治疗的有效性提供另一种方法。

学生推动了这一发现

几名蒙大拿州立大学的学生参与了这项研究，其中一些已经毕业。

佐伊·西福德（Zoe Seaford）和悉尼·奥斯塔德（Sydney Austad）是第一作者之一，他们是施密特实验室的本科生。玛蒂娜·塞拉诺·阿尔瓦雷斯和里德·诺伊德在他们还是本科生的时候也参与了研究，科林·米勒作为博士生也做出了贡献。

来自其他几个机构的科学家和受训者也参与了部分工作。

农业学院院长Sreekala Bajwa说：“这一科学突破强调了研究的力量，它重新定义了我们认为可能的事情，并推进了癌症治疗的新方法。”“我祝贺施密特博士和他的团队取得的卓越成就，以及他们让学生成为研究的真正合作伙伴，从而产生全球影响。”

施密特于1999年加入蒙大拿州立大学。他的研究领域包括基因调控、细胞和有机体生理学、小鼠遗传学、胚胎学、生物化学、新陈代谢，以及通过将另一种生物体的一个或多个基因插入小鼠基因组而改变其DNA的实验小鼠。