妊娠期间有机磷酸酯暴露与儿童认知发育：MARBLES前瞻性队列研究

《International Journal of Hygiene and Environmental Health》：Prenatal exposure to organophosphate esters and child cognitive development in the MARBLES prospective cohort

　　

摘要

背景：关于孕期有机磷酸酯（OPEs）暴露与儿童认知发展的流行病学研究结果尚不一致。我们考察了孕期母亲尿液中OPE生物标志物浓度与儿童多个时间点评估的认知发展之间的关联。

方法：本研究纳入了MARBLES队列中的311对母婴，该前瞻性队列包括自闭症家族风险较高的儿童，且至少有一次可用的认知评估。我们在每位参与者的一份孕妇尿液样本中检测了九种OPE生物标志物，样本主要在孕晚期采集。认知发展分别在6、12、24和36个月时进行评估，各时间点的观测数据均纳入主要分析。我们考察了经比重校正的尿液OPE生物标志物浓度（单独及混合形式）与各时间点MSEL复合评分和分量表评分之间的关联。我们还评估了儿童性别作为效应修饰因子，并评估了跨评估的纵向变化。

结果：单个孕期OPE生物标志物与认知结局之间的关联在多重比较校正后大多为零。双(2-氯乙基)磷酸酯（BCETP）浓度与复合评分和视觉接受评分的关联在各评估年龄间存在差异，36个月时评分似乎较高。轨迹分析未发现关联。未观察到儿童性别的效应修饰。

结论：我们未观察到孕期OPE暴露与婴幼儿期和学步期认知发展之间存在关联；然而，我们观察到关联随评估年龄不同而有所差异，这突显了重复测量结局的重要性。在一般人群队列中开展更大规模、在整个孕期重复测量暴露的研究是必要的。

引言：有机磷酸酯（OPEs）是一类化合物，在溴化阻燃剂淘汰后被广泛用作阻燃剂，同时也越来越多地作为增塑剂用于各类消费品，包括电子产品、食品包装和儿童玩具（Bi et al., 2023; Wei et al., 2015; Zhang et al., 2022）。OPEs的水溶性通常随分子量增加而降低，而挥发性差异较大（Bekele et al., 2021）。高分子量OPEs倾向于蓄积在表层水、土壤和沉积物中，而低分子量化合物更易挥发并分配到室内灰尘中。由于OPEs通常作为加成型（即非共价结合）化学物使用，它们容易从消费品和建筑材料中迁移，导致其在各种环境介质中普遍存在（Wei et al., 2015）。人类的主要暴露途径包括吸入受污染空气、无意摄入灰尘、皮肤接触和膳食摄入（Bekele et al., 2021; Wang and Kannan, 2018）。除了在美国一般人群尿液样本中高检出率（DFs）外（Ospina et al., 2018），OPEs也在母体和胎儿生物样本中被检测到，包括羊水、胎盘组织和脐带血（Choi et al., 2024; Lian et al., 2025; Shahin et al., 2024）。

孕期OPE暴露令人担忧，因为实验研究报告了在OPE暴露后动物模型（包括斑马鱼胚胎和啮齿类动物）中出现了发育神经毒性（Shi et al., 2018; Zhong et al., 2020）。体外研究也表明OPE暴露可能引起细胞毒性效应，包括增加细胞凋亡和破坏神经网络形成（Ta et al., 2014）。重要的是，啮齿类动物的妊娠暴露研究还报道了后代的不利神经发育效应，包括神经炎症、氧化应激和多巴胺通路破坏（Newell et al., 2023; Rock et al., 2020）。鉴于孕期是环境暴露的关键易感窗口（Braun, 2017），这些发现突显了考察孕期OPE暴露是否影响儿童神经发育的重要性。

既往流行病学研究考察了孕期OPE暴露与婴幼儿期及学步期儿童的认知（Castorina et al., 2017; Doherty et al., 2019; Ghassabian et al., 2025; Liu et al., 2021）、神经行为（Castorina et al., 2017; Oh et al., 2025）以及更广泛的神经发育结局（Cheng et al., 2024; Hall et al., 2023; Hernandez-Castro et al., 2024; Ramos et al., 2023; Vuong et al., 2024; Zhou et al., 2024）之间的关联。多项研究报告了母亲孕期尿液OPE浓度与儿童神经发育结局之间存在显著的不利关联（Cheng et al., 2024; Doherty et al., 2019; Hernandez-Castro et al., 2024; Liu et al., 2021; Ramos et al., 2023）。据我们所知，唯一明确以儿童认知功能为结局的前置研究（Doherty et al., 2019）报告了母亲暴露于异丙基-苯基磷酸酯（ip-PPP）对儿童认知功能的不利影响，而其他OPE的影响则甚微或无。此外，仅有一项先前研究评估了母亲孕期尿液OPE浓度与多个时间点的早期神经发育结局纵向变化之间的关系（Hernandez-Castro et al., 2024），而专门针对认知功能的纵向证据仍然有限。此外，大多数先前研究仅在单一时间点评估认知或神经发育结局，限制了我们对孕期OPE暴露是否影响婴幼儿期和幼儿期发育轨迹的理解。鉴于认知功能在早期生活中经历动态变化，且可能对孕期化学暴露特别敏感（Oh et al., 2021），有必要进一步研究其纵向轨迹。由于OPEs是广泛存在的环境污染物，人类暴露几乎普遍存在，即使在敏感的发育窗口期的细微神经发育效应也可能在群体层面具有重要环境健康意义。

多项流行病学研究表明儿童性别可能修饰孕期OPE暴露与神经发育之间的关联，但结果仍不一致。部分研究报告无性别特异性效应的证据（Castorina et al., 2017; Percy et al., 2021; Ramos et al., 2023），而另一些研究发现男性或女性可能更敏感，取决于具体检测的OPE生物标志物和神经发育结局（Hall et al., 2023; Hernandez-Castro et al., 2024; Liu et al., 2021; Oh et al., 2025; Vuong et al., 2024; Zhou et al., 2024）。在专门评估认知结局的研究中，结果也不一致，一些研究报告男性中存在不利关联，另一些报告女性在女性中存在，还有一项报告无性别差异（Castorina et al., 2017; Doherty et al., 2019; Ghassabian et al., 2025; Liu et al., 2021）。据我们所知，仅有一项先前研究在多个时间点上评估了孕期OPE暴露与儿童神经发育之间的性别特异性关联（Hernandez-Castro et al., 2024）。因此，有必要进一步调查儿童性别可能的效应修饰作用。

本研究旨在调查婴幼儿期和幼儿期四个时间点的儿童认知功能与孕期OPE暴露之间的关联（即6、12、24、36个月）。我们利用MARBLES（婴儿自闭症风险标志物——早期识别征象）前瞻性妊娠队列的数据，评估单个OPE生物标志物浓度和OPE混合物。我们还考察了各时间点儿童性别的潜在效应修饰，并评估了与孕期OPE暴露相关的认知功能在四个评估时间点间的纵向变化和发育轨迹。由于MARBLES队列由自闭症家族风险较高的儿童组成，本研究在一个独特的群体中考察了这些关联，涵盖不同的认知发育轨迹范围。

研究人群：本研究纳入了MARBLES研究的参与者（Hertz-Picciotto et al., 2018）。MARBLES研究启动于2006年，旨在确定促成自闭症风险的环境因素，调查潜在生物学机制，并识别风险升高的早期标志物（Hertz-Picciotto et al., 2018）。MARBLES招募了曾生育过被诊断为自闭症儿童的孕妇；因此，她们随后的子女具有升高的自闭症家族风险。

参与者特征及MSEL复合和分量表T评分：最终分析基线人群包括311对母婴，其中57%的儿童为男性（表1）。此外，59%的母亲孕前BMI≥25 kg/m2，57%的入组时经产妇。母亲的经济社会人口特征、中位OPE生物标志物浓度和基线MSEL T评分（6个月）在完整病例样本与基线人群之间无统计学差异，这为基于差异性选择的证据提供了有限的支持。

讨论：在本研究中，我们在一个自闭症和其他神经发育担忧富集的队列中，考察了单独和作为混合物的孕期OPE暴露与婴幼儿期和学步期多个时间点的儿童MSEL评分之间的关联。总体而言，我们发现孕期母亲OPE生物标志物浓度与儿童MSEL评分之间没有明确的关联证据，特别是在FDR校正后。在混合物分析中，一项显著结果为……

作者贡献声明：Luke Calder：可视化、正式分析、数据管理。Hyuna Jang：撰写——审阅与编辑、方法学、正式分析。Jiwon Oh：撰写——审阅与编辑、方法学。Deborah H. Bennett：撰写——审阅与编辑、方法学、资金获取。Kurunthachalam Kannan：撰写——审阅与编辑、方法学。Daniel J. Tancredi：撰写——审阅与编辑、方法学。Rebecca J. Schmidt：撰写——审阅与编辑、方法学。Hyeong-Moo Shin：撰写——审阅与编辑。

伦理批准：MARBLES研究方案和本研究已获加利福尼亚州和加州大学戴维斯分校（UC-Davis）机构审查委员会（IRB）批准。参与者在收集任何数据前均提供了书面知情同意。

数据及材料可用性：本研究生成和分析的部分数据集公开存放于美国国家心理健康研究所（NIMH）数据存档。完整的非识别数据集可在合理请求并获得加州大学戴维斯分校IRB许可后从作者处获取。

写作过程中使用生成式AI及AI辅助技术的声明：在准备本作品期间，作者使用ChatGPT改善了手稿的语言和可读性。使用此工具后，作者根据需要审阅并编辑了内容，对已发表文章的内容承担全部责任。

资助：本研究得到了美国国家环境卫生科学研究所拨款支持（R01ES020392, U24ES028533, P01ES011269），并部分由加州大学戴维斯分校MIND研究所智力与发育障碍研究中心（U54HD079125）以及美国EPA STAR #R829388, R833292, RD835432支持。本工作还获得了西蒙斯基金会拨款（SFARI #863967, RJS）支持。本工作还获得了美国国立卫生研究院（U2CE026542）支持。

致谢：作者感谢MARBLES参与者帮助实现本研究。

Luke Calder | Hyuna Jang | Jiwon Oh | Deborah H. Bennett | Kurunthachalam Kannan | Daniel J. Tancredi | Rebecca J. Schmidt | Hyeong-Moo Shin