《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Climate-driven host ecology as a framework for zoonotic disease risk: Understanding transferability across arenavirus systems
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气候变化正在重塑人兽共患传染病的分布与季节性特征，然而将环境变异与人兽共患病溢出风险联系起来的机制性框架仍然罕见。本研究提出一个贝叶斯（Bayesian）框架，将气候驱动的宿主种群生态学整合到疾病建模中。将该框架应用于纳塔尔多乳鼠（Mastomys natal
气候变化正在重塑人兽共患传染病的分布与季节性特征，然而将环境变异与人兽共患病溢出风险联系起来的机制性框架仍然罕见。本研究提出一个贝叶斯（Bayesian）框架，将气候驱动的宿主种群生态学整合到疾病建模中。将该框架应用于纳塔尔多乳鼠（Mastomys natalensis）及其相关沙粒病毒（arenavirus）系统后，可从野外数据中恢复关键的传播参数——包括对垂直传播概率（vertical transmission probability）的经验估计——并揭示降雨驱动的补充脉冲如何产生周期性感染高峰。通过使用尼日利亚气候数据重新校准模型，预测的啮齿动物感染动态重现了拉沙热（Lassa fever）暴发的季节性特征，表明该框架能够提取在不同系统中具有普适性的关键生态学见解，并可能广泛适用于其他气候敏感的人兽共患病系统。
研究背景与科学问题
气候变化已被确认为人类传染病风险的重要驱动因素，影响多种病原体暴发的时间、强度和地理分布。然而，环境变异转化为疾病风险的潜在机制仍不清晰，这限制了跨系统和跨区域获得可迁移性见解的能力。对于人兽共患病而言，这一挑战尤为严峻，因为从气候变化到人类感染的路径需经过动物宿主生态，增加了统计方法无法捕捉的生物复杂性。相比之下，媒介传播疾病系统已建立了成熟的机制模型，如罗斯-麦克唐纳（Ross-MacDonald）型模型将温度依赖性蚊虫发育与病原体传播联系起来，改善了暴发预测并支持气候变化情景下的预测。填补人兽共患病系统的相应空白十分紧迫：啮齿动物携带的人兽共患病原体数量超过任何其他哺乳动物目，其种群对环境波动反应迅速，且啮齿动物传播疾病在监测能力有限的中低收入国家造成了沉重的发病率和死亡率负担。然而，将气候与啮齿动物种群动态和感染动力学联系起来的机制模型仍然稀缺。
啮齿动物的“快速”生活史特征使其能够对资源可用性做出迅速的种群响应，其种群同时受密度依赖过程（如竞争和捕食）和密度非独立的气候变异调控。这些气候-种群联系已在多个系统中与疾病风险相关联，从欧洲的橡果爆发驱动肾综合征出血热（nephropathia epidemica）到美洲的厄尔尼诺驱动汉坦病毒肺综合征（hantavirus pulmonary syndrome）。然而，现有工作多为相关性而非基于过程的，很少有研究将宿主种群动态和感染动力学作为由共同环境输入驱动的相互作用过程进行联合建模。这限制了对何种机制将气候变异与暴发风险联系起来的识别能力，也限制了模型的跨系统迁移。其中一个很少被量化的机制是垂直传播（vertical transmission），即病原体直接从受感染母体传递给后代，即使在水平传播较低的情况下也可能维持病原体在繁殖季节间的持续存在。量化这一传播机制需要一个基于过程的框架，明确将环境驱动因素与宿主种群动态和感染动力学联系起来。
拉沙热（Lassa fever, LF）是一种气候敏感的人兽共患病，在西非地区流行，每年估计造成210万至340万人感染，其中大多数未得到诊断。纳塔尔多乳鼠（Mastomys natalensis, MN）是拉沙病毒（Lassa mammarenavirus, LASV）的主要储存宿主，也是LF的病原体，人类病例主要源于直接或间接接触受感染的MN，这意味着人类风险与啮齿动物生态密切相关。啮齿动物沙粒病毒血清阳性率和报告的LF病例均呈现强烈季节性模式，表明气候季节性通过啮齿动物宿主驱动感染动力学，但连接气候、MN种群动态和人类暴发时间之间的机制仍未解决。这使得LF成为开发机制框架的理想但具有挑战性的系统：理想是因为从气候到人类风险的生态路径清晰且疾病负担重大；具有挑战性是因为西非地区携带LASV的MN野外数据因生物危害和伦理限制而稀少，阻碍了构建和参数化推理框架的能力。
解决方案在于东非和南非，那里MN作为农业害虫和几种非致病性沙粒病毒的宿主已被广泛研究。这些沙粒病毒与LASV共享关键生物学特性——在MN中感染是非致病性的，并根据感染年龄建立急性或持续性感染——并且是LASV系统经过充分验证的替代系统，曾为LASV疫苗开发和人为变化下的LASV预测提供依据。东非和西非的MN种群显示出可比的季节性波动，支持利用数据丰富的东非种群开发的框架向拉沙流行区迁移的潜力。坦桑尼亚莫罗戈罗的一个经过深入研究的种群，拥有三十年的标记重捕（capture-mark-recapture, CMR）数据集和配对的LASV相关莫罗戈罗沙粒病毒（Morogoro arenavirus, MORV）血清学数据，为本研究提供了经验基础。
研究内容与结论
本研究开发并应用了一个机制框架，整合了气候驱动的宿主种群动态与病原体传播，并通过贝叶斯推断（Bayesian inference）对长期CMR、血清学和气候数据进行参数化。该框架的核心结构是将流行病学房室模型嵌入积分投影模型（integral projection model, IPM）中，使种群和流行病学过程由共同的气候输入驱动，同时捕捉种群异质性并明确分离水平传播与垂直传播。该框架的三个目标是：1）量化MN种群动态的气候和种群驱动因素；2）估计MORV的垂直和水平传播参数；3）测试框架向尼日利亚观察到的LF暴发模式的可迁移性，作为概念验证，证明机制性宿主-病原体模型能否在不针对人类病例数据进行校准的情况下，跨区域和系统产生可迁移的见解。
关键技术方法
研究人员使用了以下主要技术方法：（1）从坦桑尼亚莫罗戈罗29年（1994-2023年）的MN标记重捕（CMR）数据（N=20,249次捕获）中提取种群过程；（2）采用季节趋势分解（Seasonal-Trend decomposition using LOESS, STL）从每日降水和温度记录中提取趋势、季节性和残差（称为“变量”）气候分量；（3）构建贝叶斯分层广义线性模型（Bayesian hierarchical GLMs），拟合CMR数据与滞后分解气候变量，量化气候和密度依赖过程对MN体重、补充和存活的影响；（4）将拟合的种群GLM嵌入积分投影模型（IPM），并在其中嵌入易感者（S）-水平感染者（H）-垂直感染者（V）-康复者（R）房室模型；（5）使用贝叶斯自适应网格采样（Bayesian adaptive grid search）结合MORV血清学数据（N=7,850次检测，2010-2017年）估计垂直传播概率和水平传播率；（6）通过贝叶斯混合（Bayesian melding）生成后验预测；（7）将IPM重新校准至尼日利亚五个高负担州的中心点气候数据，无需重新拟合参数，比较预测感染动态与2018-2025年实验室确诊LF病例（N=6,469例）。
研究结果
气候与种群动态（Climate and Demography）
在第一阶段，研究人员将贝叶斯GLM拟合到CMR数据和滞后分解气候变量，评估无气候变量的备选模型。结果显示，气候是所有种群过程的重要预测因子。无气候预测因子的模型边际对数似然排名在最低12.5%（8/64），表现最佳的模型同时包含了种群预测因子（种群规模和体重）和气候预测因子：体重变化的降水季节性和趋势、补充的降水季节性和变异性、存活的降水季节性和温度趋势。降雨是主导气候驱动因素，其对补充的影响最强，季节性降水解释了52.1%（95% CrI 2.1至79.0%）的补充变异，种群规模进一步占26.4%（95% CrI 1.8至55.1%）。这些结果表明，补充是最具气候敏感性且最可能将环境变异传播到感染动力学的种群过程。
传播动力学（Transmission Dynamics）
在第二阶段，研究人员通过模拟IPM并采样传播参数的先验分布，利用MORV血清学数据评估联合后验。垂直传播概率估计为每28天每次感染妊娠的79.1%（95% CrI 69.3至88.9%），表明母代-子代传播在维持繁殖季节间病毒持续存在中起主导作用。血清阳性率预测通过两种方式验证：训练数据（2010-2016年）覆盖率为88.3%（106/120），留出数据（2017年）覆盖率为88.2%（15/17），表明校准良好且无过拟合证据。贝叶斯二项式GLM回归显示中等解释力（后验系数=0.98，95% CrI 0.62至1.34），优于仅截距零模型。通过检查2015年和2017年主要血清阳性率高峰前的条件，发现2014年和2016年的降雨异常提高了补充概率，分别解释了17.1%和17.5%的补充方差，显著超过较小暴发年份（8.3至11.2%）或整体模型（11.5%）。机制上，补充增加放大了垂直传播事件，并通过随后涌入的幼稚幼体促进了水平传播。
框架可迁移性：尼日利亚的拉沙热（Framework Transferability: LF in Nigeria）
在最后阶段，研究人员将IPM重新校准至尼日利亚五个高负担州的气候数据，无需重新拟合任何参数，并将预测感染动态与报告LF病例进行比较。预测的亚成体感染动态再现了LF暴发的季节性时间，平均预测峰值早于观察峰值0.92个月（95% CrI -2.76至0.92）。在所有州和LF季节中，预测和观察峰值的83%落在±28天内[Pr(Δ ≤ 28d) = 0.83]，97%落在±56天内[Pr(Δ ≤ 56d) = 0.97]。相比之下，季节性降水或更简单的种群输出未能捕捉暴发时间[Pr(Δ ≤ 28d) ≤ 0.11]，表明完整的机制链——气候、种群动态、传播——对于捕捉暴发时间是必要的。受感染成体的峰值落后LF暴发0.92个月[Pr(Δ ≤ 28d) = 0.56]，表明亚成体可能是人兽共患风险的主要贡献者。暴发规模未被复现，这很可能反映了超出模型范围的人类行为和监测因素。
讨论与结论
通过结合长期生态数据与机制建模框架，研究人员展示了气候和种群动态如何相互作用塑造主要人兽共患病储存宿主的种群和感染动力学，并证明了此类框架可以在无需针对人类病例数据进行校准的情况下，跨系统和区域产生可迁移的见解。模型确定降水是MN种群过程中的关键驱动因素，与降雨将啮齿动物丰度与资源有限环境联系起来的广泛证据一致。补充与偶发性降雨的正相关关系可能反映了食物可用性增加驱动快速繁殖响应；随着气候变化改变半干旱系统中降雨异常的频率和强度，这一机制在生态上变得越来越重要。
关于垂直传播，研究人员估计79.1%的感染妊娠将MORV传播给后代，这与LASV（99.3%）和MORV（100%）的实验室估计基本一致，差异可能归因于野生与实验室啮齿动物之间的遗传和免疫差异。该结果与先前研究一致，确定了垂直传播是维持繁殖季节间病毒持续存在的主导机制，这对控制策略有直接影响：生育管理可同时减少新补充个体数量和垂直感染后代数量，而无针对性扑杀则不太可能有效。
LF可迁移性测试说明了该框架的一个关键优势：在数据丰富系统上校准模型可为数据匮乏的地方病环境提供生态学见解。预测的感染亚成体啮齿动物与LF暴发时间之间的对应关系——而非气候或种群驱动因素单独的作用——反驳了巧合的季节性，并将啮齿动物感染动力学确定为人兽共患风险的近端决定因素。尽管尼日利亚携带LASV的MN与坦桑尼亚携带MORV的MN之间存在系统地理差异，但结果一致，这可能反映了它们对气候线索的可比种群响应。
研究发现，未经人类病例数据拟合的框架成功恢复了近似暴发时间但未恢复规模，这表明啮齿动物感染动力学设定了人兽共患风险的时间窗口，而人类因素决定了有多少风险实现为报告病例。亚成体感染高峰先于人类暴发，而成体感染高峰则不然，这可能是由于慢性感染的亚成体与短暂感染的成体相比具有更长的排毒期，也可能是模型4周时间步长的局限性。
结论：本研究提出了一个将气候、宿主种群动态和病原体传播联系起来的机制框架，该框架通过野外数据参数化，无需人类病例数据进行校准即可跨系统迁移。该框架为弥补发展良好的媒介传播疾病模型与远更庞大的人兽共患病系统之间的方法论差距提供了一个模板，在这些系统中等效方法仍然罕见，并有望为气候变化背景下的暴发准备工具提供信息。
