利用人工智能与计算机模拟发现具有衰老细胞清除作用及与衰老相关的食物肽

《Food Chemistry》：Artificial intelligence and in silico discovery of senolytic and senescence-associated food peptides

　　

**摘要**

细胞衰老，其特征为衰老相关分泌表型（SASP），是导致年龄相关组织功能障碍的主要驱动因素。尽管合成衰老细胞清除剂显示出前景，但对系统毒性的担忧将研究重点转向了可持续替代品，如食物来源的生物活性肽。本综述评估了人工智能和计算机模拟方法在衰老细胞清除食物肽研究中的应用，区分了发现、优先排序以及未经证实的衰老相关性。我们评估了涵盖大豆、乳制品、豆类和海洋来源的发现流程，解决了药代动力学、生物利用度、衰老异质性、胃肠道稳定性、苦味以及缺乏标准化的复制性和治疗诱导实验衰老模型的问题。我们进一步强调，当前文献中讨论的大量肽类最好被表征为等待机制验证的衰老相关候选物，而不是已确认的衰老细胞清除剂或衰老细胞重编程剂。未来研究必须优先考虑生物工程 3D 人源组织模型和长期临床验证。

**引言**

细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态，发生在对 DNA 损伤、氧化应激、癌基因激活和端粒磨损等应激因子的反应中。虽然它在生命早期通过防止受损细胞扩增而起肿瘤抑制作用，但衰老细胞在组织内的慢性积累通过衰老相关分泌表型（SASP）导致功能衰退和多种年龄相关疾病的发生（Czajkowski et al., 2025; Power et al., 2023）。SASP 的发展是因为衰老细胞保持代谢活跃并发生深刻的表型改变。该分泌组由促炎细胞因子（如 IL-1α、IL-6 和 TNFα）、趋化因子、基质金属蛋白酶（MMPs）和生长因子组成，对周围微环境产生有害的旁分泌效应，诱导旁观者效应，将衰老扩散到邻近的健康组织，并助长慢性炎症性衰老，也称为炎症老化（Gruber et al., 2020）。

这些衰老细胞可以通过两种机制不同的机制进行药物管理，统称为衰老疗法。衰老细胞清除剂涉及一种在衰老细胞中选择性诱导细胞凋亡的过程，通常通过干扰衰老细胞抗凋亡通路（SCAP），如 BCL-2/BCL-xL，从而减少组织中的衰老细胞数量。第二组被称为衰老细胞重编程剂，不涉及衰老细胞的移除，而是通过抑制 NF-κB 下调 SASP 成分（例如 IL-6、TNF-α、MMPs）来抑制其分泌表型。这两种方法的区别在于，衰老细胞清除导致细胞死亡，而衰老细胞重编程则不会（Karimi et al., 2025; Ozdemir et al., 2025）。例如，一种通过降低炎症而不移除衰老细胞起作用的肽类，尽管在生理上具有相似的效果（例如减少炎症老化），但由于其机制原因，不符合衰老细胞清除剂的标准。早期的合成衰老细胞清除剂专注于针对这些 SCAP 通路的小分子抑制剂，这些通路使细胞能够在严重受损的情况下抵抗凋亡。然而，达沙替尼或耐立妥拉克斯等合成衰老细胞清除剂的全身使用受到脱靶毒性的担忧限制，特别是在非衰老组织中，以及高昂的药物开发成本（Sodini & Suarez-Ortegón, 2025）。表 1 展示了细胞衰老发现中的关键分子标志物和目标。因此，探索源自食物基质的天然生物活性物质已成为一种有前景的替代方案，提供了一种潜在更安全、更可持续的方法来延长人类健康寿命。

食物来源产生的肽类，通常被认为是隐藏于母体蛋白中的 2 到 20 个氨基酸的肽，已显示出广泛的生理功能，如抗氧化、抗炎和抗高血压等（Thi Ha et al., 2026）。第 5 节和表 3 提供了一些衰老细胞清除剂、衰老细胞重编程剂和衰老相关生物活性肽，以及对这些肽类现有证据的批判性分析。然而，食物代谢组仍然是一个只有很少活性序列的“黑暗宇宙”。识别这些序列是一个艰巨的挑战。传统的发现方法，涉及随机水解后经验测试，劳动密集型、成本高，且往往无法提供机制见解（Doherty et al., 2021）。人工智能（AI）和计算机模拟的整合已显著推进了这一研究领域，使系统性和高通量筛选食物蛋白库成为可能，以识别新型衰老细胞清除候选物，与传统方法和分子性质预测相比效率显著提高（Smer-Barreto et al., 2023）。当前文献（包括本综述）中讨论的绝大多数肽类最初是通过传统经验方法鉴定的，AI 则被回顾性地应用于表征其机制；真正端到端的 AI 驱动的实验验证新型候选物发现仍然罕见。本综述阐明了 AI 驱动发现的当前状态，突出了实验设计中的关键不一致性，阐述了药代动力学分析、生物利用度挑战，并识别了衰老异质性及其对 AI 验证的战略影响。还讨论了食品行业未来工业应用的关键差距。

**章节摘要**

**生物活性预测的人工智能和深度学习方法**

人工智能，特别是深度学习（DL），提供了从初级氨基酸序列预测生物活性所需的计算能力。它有可能为驾驭食品系统的化学复杂性提供一个显著改进的框架。通过整合分子网络与光谱解释，AI 系统可以优先处理代谢组学数据集中的未知特征，预测结构基序，并以显著高于传统的准确性推断潜在生物活性……

**计算机模拟筛选和分子对接方法**

食物肽的计算机模拟发现流程通常从从 BIOPEP-UWM、PepLab 或 UniProt 等既定数据库中选择蛋白序列开始。这些数据库作为模拟酶解的基础，该过程复制了蛋白分解为生物活性片段的过程。这些模拟中常用的蛋白酶包括模拟人体消化的胃蛋白酶和胰蛋白酶，以及植物来源的半胱氨酸蛋白酶如木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶等。

**食物肽发现中 AI 和计算机模拟方法的关键局限性**

尽管基于 AI 的发现流程显示出前景，但在考虑它们作为实验筛选的替代方案之前，审查这些方法的局限性至关重要。第一个局限性与其对训练数据集及其代表性的依赖有关。大多数预测衰老细胞清除剂或生物活性肽的模型是在不具有代表性的数据集上训练的，这些数据集中主要由来自少数特定食物基质（大豆、乳制品和海洋……）的样本占据。

**源自多样化食物基质的衰老细胞清除候选物**

研究集中在各种高蛋白食物上，如大豆、乳制品、豆类食品和海洋蛋白，以识别衰老细胞清除剂、衰老细胞重编程剂和衰老相关肽。需要指出的是，本文提到的并非所有肽类都已被实验证明根据本文第 1 节提供的定义作为衰老细胞清除剂或衰老细胞重编程剂发挥作用；如果任何肽类被认为仅仅是衰老相关肽或生物活性肽，

**药代动力学分析和生物利用度挑战**

AI 表征的衰老治疗肽克服胃肠道（GI）挑战并实现全身生物利用度的潜力对于将这些药物的计算机模拟预测转化为临床使用至关重要。虽然 AI 工具大大减少了在基于细胞的系统中发现具有巨大衰老细胞清除潜力肽序列所需的时间，但这些发现 largely 局限于体外环境，缺乏全面的药代动力学……

**驾驭衰老异质性及其对 AI 验证的战略影响**

AI 平台识别食物来源的衰老治疗肽是营养健康研究的重要进展。然而，这些模型的一个基本挑战是它们在生物环境中的可重复性。如表 4 所示，重要的是要注意细胞衰老是一种异质表型，而不是同一致实体，且它取决于诱导应激。重要的是要超越这些模型的简单描述，转而……

**衰老治疗食物肽的去苦策略**

衰老细胞清除食物肽开发中的一个重大差距是在早期计算机模拟发现阶段缺乏对其感官和药代动力学特性的考虑（Khaldi, 2012）。许多生物活性肽，特别是那些含有高比例疏水氨基酸（如 Pro、Phe、Leu 和 Tyr）的肽，具有强烈的苦味，尽管效力很高，但这构成了消费者接受的主要障碍（Tonolo et al., 2023）。计算机模拟工具已开始解决……

**工业应用和商业格局**

食品和营养健康行业正迅速采用 AI 表征和 AI 优化的衰老细胞清除剂和衰老细胞重编程剂肽类到增值产品中，主要在高级美容和运动营养细分领域（Longevity Technology, 2022）。Nuritas 和 Brightseed 等组织通过向食品和化妆品行业的主要参与者提供即服务的人工智能（AI-as-a-service）解决方案，在这方面铺平了道路，主要利用 AI 来理解、优化和合理化机制……

**AI 表征的衰老细胞清除肽的分步转化框架**

将 AI 预测的衰老细胞清除剂或衰老细胞重编程剂肽转化为功能食品的验证成分，涉及跨越四个阶段的逐步过程，每个阶段都有特定的评估标准和必须在进入下一阶段之前克服的独特挑战，如图 5 所示。对于第一阶段计算机模拟预测，基于模型预测得出的排名选择肽类，包括但不限于活性概率、结合亲和力……

**结论与展望**

AI 和计算机模拟方法的结合正日益将识别生物活性肽的过程转变为一种在表征甚至某些早期阶段的候选物生成方面越来越基于证据的方法。使用 AI 方法（如 GNN 和信息谱分析）探索食物代谢组的“暗物质”，生物活性肽已在日常食物背景下被表征和理性设计……

**CRediT 作者贡献声明**

Chi-Ching Lee：初稿撰写、可视化。Itthanan Suttikhana：初稿撰写。Tolulope Joshua Ashaolu：审阅与编辑、初稿撰写、可视化、概念构思。

**资金支持**

本研究未收到资金支持。

**未引用参考文献**

Dini and Mancusi, 2023
Du and Li, 2022
Lee et al., 2025
Lee et al., 2025
Serious Nutrition Solutions, 2025
Wang et al., 2022

**利益冲突声明**

作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

**致谢**

无。

Chi-Ching Lee|Itthanan Suttikhana|Tolulope Joshua Ashaolu