早孕期金属和类金属暴露特征提示镉和砷是妊娠期糖尿病风险相关混合暴露的主要成分

《Environmental Pollution》：Metals and metalloids signatures in early pregnancy suggest cadmium and arsenic as major mixture components associated with gestational diabetes mellitus risk

　　

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  早孕期金属（类金属）暴露与妊娠期糖尿病（GDM）风险增加相关。
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  将尿液金属（类金属）与生化指标结合提高了早期 GDM 的预测能力。
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  镉（Cd）和砷（As）是金属混合物 - GDM 关联的主要贡献者。
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  网络毒理学表明，镉和砷可能通过氧化应激、炎症、细胞凋亡和内皮功能障碍促进 GDM。

引言

环境中金属和类金属（metal(loid)s）污染是持续的全球关切，主要由快速工业化、城市化和广泛的采矿活动推动。广西作为中国重要的有色金属生产地区，富含铅锌和锰矿资源。因此，该地区面临不可避免的金属（类金属）污染，锰（Mn）、镉（Cd）、铅（Pb）和砷（As）是土壤和水系统中的主要污染物（Hu, Shao, Ni, Fu, Hu, Zhou et al. 2020, Liu, Li, Tang, Shang, Yu and Li 2020, Dippong, Mihali and Avram 2023, Dippong and Resz 2024）。由于其持久性和生物富集性，金属（类金属）可通过食物、饮用水和其他途径进入人体，并在组织中积累（Tchounwou, Yedjou, Patlolla and Sutton 2012）。长期暴露可能导致心血管疾病、肾功能不全、恶性肿瘤和神经认知障碍等健康问题（Jaishankar, Tseten, Anbalagan, Mathew and Beeregowda 2014, Dippong, T?r?k, T?n?selia and Resz 2025）。妊娠代表一个独特的脆弱窗口期，其中母体代谢的生理变化和发育中的胎儿增加了对环境毒物的易感性（Yu, Lian, Yang, Hu, Zhou, Cheng et al. 2026）。

妊娠期糖尿病（GDM）是最常见的妊娠并发症之一，其特征是在妊娠期间发生或首次发现的糖耐量异常。它与不良的母体和新生儿结局相关，包括子痫前期、巨大儿、新生儿低血糖以及未来患 2 型糖尿病风险增加（Punnose 2025）。虽然传统危险因素如高龄、肥胖和家族史已得到充分确立，但它们不能完全解释所有 GDM 病例。越来越多的研究表明，环境暴露，特别是具有内分泌干扰活性的金属（类金属）（例如 Cd、As、Pb），也通过损害胰岛功能（Wang, Zhang, Chen, Wu, Feng, Yang et al. 2019, He, Jiang, Zhang, Li, Yu, Zhai et al. 2024）、破坏葡萄糖稳态和诱导氧化应激参与 GDM 的发生（Khalil, Akeblersane, Khan, Moin and Butler 2023）。

例如，中国的一项队列研究发现，居住在经济发达工业城市的孕妇在妊娠中晚期暴露于环境锰增加可导致空腹血糖水平升高（Zhou, Chen, Li, Rao, Wang, Yu et al. 2021）。武汉地区的一项单中心研究显示，尿液镉浓度增加三倍可使 GDM 风险增加约 16.0%（Xing, Xia, Zhang, Zhou, Huang, Zhang et al. 2018）。同样，法国的一个队列发现，孕妇在妊娠 24-28 周期间镉（Cd）和铅（Pb）暴露水平增加与 GDM 和糖耐量受损相关（Soomro, Baiz, Huel, Yazbeck, Botton, Heude et al. 2019）。在 United States，一项居住于矿区附近的孕妇研究显示，较高的砷（As）水平与糖耐量受损相关（Ettinger, Zota, Amarasiriwardena, Hopkins, Schwartz, Hu et al. 2009）。因此，识别早孕期高风险女性对于及时干预和改善母婴健康至关重要（Iqbal and Nazir 2025）。

尽管取得了这些进展，但仍存在几个关键的知识空白。首先，大多数既往研究集中在单一金属的效果上，在很大程度上忽视了人类暴露于复杂金属（类金属）混合物的现实，这些混合物可能存在交互作用。其次，利用早孕期金属（类金属）暴露作为 GDM 预测生物标志物的潜力，特别是结合常规临床指标，在很大程度上仍未经探索，需使用机器学习（ML）等高级分析工具。第三，金属（类金属）暴露与 GDM 关联的潜在分子机制尚未完全阐明，大多数证据源于孤立的体外或动物研究，缺乏对交互途径的系统性观点。

为了解决这些空白，本研究旨在（1）评估早孕期金属（类金属）暴露与 GDM 风险的关联，并确定金属（类金属）混合物中的主要成分。使用 RCS 估计金属（类金属）混合物与 GDM 的关联；使用 WQS 和 BKMR 来确定每种金属（类金属）对共同效应的相对贡献，而不是推断个别因果效应。（2）开发和验证整合尿液金属（类金属）和常规生化指标的机器学习模型，用于早期 GDM 预测。（3）利用网络毒理学分析探索最显著金属（类金属）与 GDM 关联的潜在分子机制。

与前人的研究（表 S1）相比，当前工作的新颖性有三点。方法学上，这是首次在桂林地区采用前瞻性队列设计，同时对早孕期的一系列九种金属（类金属）进行分析。分析上，它开创性地结合了先进的混合物分析（WQS）、最先进的机器学习算法（XGBoost、RF、LGBM）以及 SHAP 进行模型解释。机制上，它是首批系统地应用网络毒理学将流行病学发现与预测分子途径整合起来的研究之一，为 Cd/As-GDM 轴提供了整体视角。通过超越单一金属和单一方法的方法，我们的整合框架提供了更现实且具有临床相关性的环境风险评估，旨在促进早期风险分层并为 GDM 的针对性预防策略提供信息。

章节摘要

研究对象

研究主体包括 1549 名在桂林一家三级医院（桂林医学院第二附属医院）进行产前检查的早孕期女性，时间为 2021 年 6 月至 2024 年 12 月。

纳入标准：(1) 孕周 6–13⁺⁶ 周；(2) 年龄≥18 岁；(3) 当地居住至少一年；(4) 计划在该医院完成产前检查和分娩。

排除标准：(1) 末次月经日期不明确且无法估计

基线特征描述

共纳入 1201 名孕妇，其中 889 名被分配到非 GDM 组，312 名被分配到 GDM 组。经 SG 校正并使用适当的参数或非参数检验进行组间比较且控制 FDR 后，年龄、BMI 和孕次在两组间差异显著（P < 0.05）（表 S4）。对于尿液金属（类金属）（表 1），Mn、As、Cd、Tl 和 Pb 在两组间差异显著（所有 FDR 校正后 P < 0.05），其中 As、Cd、Tl、Pb 和 Mn 水平较高

讨论

在这项涉及 1201 名孕妇的前瞻性队列研究中，我们利用流行病学、机器学习和网络毒理学方法全面评估了早孕期金属（类金属）暴露与 GDM 之间的关联。我们观察到几种金属（类金属）与 GDM 之间存在显著的非线性剂量 - 反应关系，而 WQS 回归指出镉（Cd）和砷（As）是总体混合物效应的主要贡献者。BKMR 为砷作为主要贡献者提供了收敛支持

结论

总之，方向约束混合物分析确定 Cd 和 As 为与 GDM 风险相关的早孕期金属（类金属）混合物的主导成分，并且砷在两种混合物方法中均显示出最一致的信号。还观察到依赖于方法的非线性信号存在于 Pb 和 Mn 中，值得进一步研究。将金属生物标志物与常规生化指标结合提高了早期预测能力，且网络毒理学

CRediT 作者贡献声明

周应杰（Yingjie Zhou）: 写作 – 审阅与编辑，数据整理。刘树昌（Shuchang Liu）: 数据整理。万锦昊（Jinhao Wan）: 数据整理。孙艳（Yan Sun）: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原始草稿，监督，资源，项目管理，资金获取，概念化。魏静霞（Jingxia Wei）: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原始草稿，形式分析。郑占越（Zhanyue Zheng）: 写作 – 原始草稿，调查，形式分析，数据整理。孙天奥（Tianao Sun）: 调查，数据整理。马永杰（Yongjie Ma）:

未引用参考文献

Adebambo et al., 2018; Boeniger et al., 1993; Chicco et al., 2021; Diabetes, I. A. o. and P. S. G. C. Panel, 2010; Dippong et al., 2023; Glickman et al., 2014; Jackson et al., 2022; Wang et al., 2019; Wang et al., 2019; Zhou et al., 2024.

伦理声明

所有参与者或其法定代表均已获得书面知情同意，同意参与本研究并发表文章。已尊重参与者的隐私权。

本研究是在研究所在地的相关法律、监管框架和指南下进行的。本研究经桂林医学院医学伦理委员会批准。（批准号：GLMC20131205）

伦理声明

本研究经桂林医学院第二附属医院医学伦理委员会批准（伦理批准号：GLMC20131205）。所有研究主体均在完全知情同意并签署书面知情同意书后自愿参与本研究。

资助

本研究得到广西科学技术和基地人才专项（AD24010027）和桂林医学院大学生创新创业训练项目（项目编号 202510601003）的财务支持。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能被认为影响本文报告的工作。

Jingxia Wei|Zhanyue Zheng|Yingjie Zhou|Shuchang Liu|Yu Feng|Tianao Sun|Yongjie Ma|Minglian Pan|Xinyu Yuan|Jinhao Wan|Yan Sun