《Environmental Research》：Mixed leachate from polylactic acid food containers exacerbates NAFLD in obese mice at environmentally relevant levels: cAMP-dependent acid lipolysis mechanism
编辑推荐：
•聚乳酸食品容器的混合浸出物加剧肥胖小鼠的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。•这种恶化是通过沿附睾白色脂肪组织–肝脏轴增强肝脏游离脂肪酸摄取介导的。•附睾白色脂肪组织脂肪细胞中游离脂肪酸的释放依赖于酸性脂解，而非中性脂解。•浸出物通过cAMP/EPAC/FoxO1通路促进溶酶
- •
聚乳酸食品容器的混合浸出物加剧肥胖小鼠的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。
- •
这种恶化是通过沿附睾白色脂肪组织–肝脏轴增强肝脏游离脂肪酸摄取介导的。
- •
附睾白色脂肪组织脂肪细胞中游离脂肪酸的释放依赖于酸性脂解，而非中性脂解。
- •
浸出物通过cAMP/EPAC/FoxO1通路促进溶酶体酸性脂肪酶介导的脂解。
引言
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种潜在严重的肝脏疾病，影响全球约四分之一的成年人口（Lazarus等，2022）。NAFLD涵盖一系列肝脏疾病，始于脂肪变性，并可能进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化（Huby等，2022）。随着NAFLD患病率的上升，人们对环境因素的潜在贡献产生了担忧。例如，研究表明，微塑料（Shen等，2024）和邻苯二甲酸酯类增塑剂（Zou等，2024）这两种普遍存在的环境污染物均可单独诱导NAFLD。传统毒理学研究通常关注单一化学物质以独立评估其潜在风险。然而，在现实场景中，人类和动物往往暴露于化学物质混合物中。例如，在使用塑料食品容器时，个体会暴露于含有各种化学物质的塑料浸出物中。与单一增塑剂或化学物质的研究相比，关于化学物质混合物联合或协同作用的研究仍然有限（Liu等，2025b）。鉴于一次性食品容器（SUFCs）与日常饮食暴露密切相关，且在使用期间已被证实会释放微塑料（Zangmeister等，2022）和塑料添加剂（Chen等，2024），SUFC浸出物（含有微塑料和塑料添加剂的复杂混合物）被认为可能促进NAFLD的发展。
SUFCs由石油基或生物基材料制成。其中，聚乳酸（PLA）是目前产量最大的生物基塑料，尤其用于食品容器（Ncube等，2020）。在我们之前的研究中，在高脂模拟使用条件下，PLA基SUFCs释放的微塑料比石油基SUFCs更多（Du等，2025）。塑料添加剂，包括增塑剂、阻燃剂、抗氧化剂和光稳定剂，也已在PLA食品包装材料中被检出（Akoueson等，2023）。此外，PLA微塑料（Deng等，2026）和乙酰三丁基柠檬酸酯——一种常用于PLA配方的常见增塑剂（Maiza等，2015）——均已被证明可在小鼠模型中加剧肝脏脂肪积累（Zhang等，2023b）。这些发现表明，PLA-SUFC的混合浸出物是NAFLD的潜在环境风险因素。尽管如此，PLA-SUFC浸出物对NAFLD发病和进展的具体影响仍有待深入探索。
NAFLD以肝脏中过量脂质积累为特征，脂肪组织脂解是肝脏脂质合成的主要底物来源（Gan等，2015），表明脂肪组织–肝脏轴是NAFLD发展的关键机制。研究表明，微塑料（Jhang等，2025）、邻苯二甲酸酯类增塑剂（Akoueson等，2022；Chiang等，2016）和含磷阻燃剂（Akoueson等，2023；Cano-Sancho等，2017）均可诱导脂肪细胞脂解。因此，推测PLA-SUFC浸出物可能促进脂肪组织的脂解。值得注意的是，先前的研究表明SUFC浸出物可促进小鼠肝脏脂质积累（Liu等，2025b）。据此，PLA-SUFC浸出物可能通过诱导脂肪组织脂解来加剧肝脏脂质积累。然而，PLA-SUFC浸出物是否通过脂肪组织–肝脏轴影响NAFLD仍有待探索。
在哺乳动物中，两条不同的途径介导脂肪细胞中的脂解：由脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感脂肪酶（HSL）控制的中性脂解，以及由溶酶体酸性脂肪酶（LAL）催化的溶酶体酸性脂解（Grabner等，2021）。现有证据表明，几种环境污染物，包括微塑料和塑料添加剂，主要通过中性途径促进脂肪细胞脂解（Cano-Sancho等，2017；Jhang等，2025）。然而，PLA-SUFC浸出物诱导脂肪细胞脂解的具体机制尚未阐明。传统的整体转录组分析掩盖了白色脂肪组织（WAT）的细胞异质性，因此无法捕获脂肪细胞特异性的转录应答。相比之下，单核RNA测序（snRNA-seq）能够在单细胞分辨率下实现细胞特异性的转录谱分析，使其成为阐明PLA-SUFC浸出物诱导脂肪细胞脂解精确机制的有力工具。
鉴于上述背景，本研究假设PLA-SUFC浸出物通过增强脂肪细胞脂解来破坏脂肪组织–肝脏轴，从而加剧小鼠的NAFLD。为验证这一假设，我们进行了整合的体内和体外实验，并设定了三个目标：(1) 评估PLA-SUFC浸出物对瘦型和肥胖小鼠NAFLD发病和进展的影响；(2) 确定PLA-SUFC浸出物是否通过刺激脂肪组织脂解来促进NAFLD；以及(3) 阐明PLA-SUFC浸出物调控脂肪细胞脂解的分子机制。这一机制框架有望阐明PLA-SUFC浸出物在NAFLD诱导和加重中的调控作用，为生物塑料安全评估和代谢性肝脏疾病的环境病因学提供关键的机制证据。
片段
原始浸出物收集
本研究所使用的容量为430 mL的PLA-SUFC样品（n = 64）购自线上超市，其组成通过衰减全反射-傅里叶变换红外光谱仪（Spectrum 400F, PerkinElmer Instruments Ltd, Waltham, USA）进行鉴定（补充材料中的图S1a）。
所收集的PLA-SUFC是最受欢迎的外卖容器之一，记录的成功订单超过10万笔。
浸出物加剧肥胖小鼠的肝脏脂质积累
为验证肥胖小鼠模型的成功建立，在16周实验期间每周监测体重。如图S6a所示，H组（高脂饮食组）最终体重比L组（低脂饮食组）高40.7%，表明肥胖小鼠模型已有效建立（Buettner等，2007）。
为探究混合浸出物暴露对肝脏脂肪变性的影响，对小鼠肝脏组织切片进行了油红O染色。在饲喂低脂饮食（LFD）的小鼠中，
结论
在外卖行业，PLA-SUFC预计仍将是主要的包装材料。为探究其潜在的代谢影响，本研究以环境相关浓度将正常体重和肥胖小鼠暴露于PLA-SUFC浸出物中。尽管正常体重小鼠未表现出肝脏脂质沉积的显著变化，但暴露于混合浸出物的肥胖小鼠表现出加重的肝脂肪变性、炎症和纤维化。从机制上看，PLA-SUFC浸出物
作者贡献声明
曹志国：写作–审阅与编辑、可视化、监督、方法学、经费获取、正式分析、概念化。米帅辉：可视化、正式分析。赵世茹：可视化、软件、正式分析、数据整理、概念化。杜芳：写作–审阅与编辑、写作–原稿撰写、可视化、方法学、正式分析、数据整理、概念化。施春雨：方法学。张亚才：可视化、概念化。侯美倩：
未引用参考文献
Bridge-Comer and Reilly, 2023; Chakrabarti and Kandror, 2009; Dutta and Sengupta, 2016; Guicciardi and Gores, 2005; Hammerich and Tacke, 2023; Huby and Gautier, 2022; Samuel and Shulman, 2012; Shruti and Kutralam-Muniasamy, 2024; Zhang and Wang, 2023a.
利益冲突声明
? 作者声明，他们不存在可能影响本文所报告工作的已知经济利益冲突或个人关系。
致谢
本研究得到国家自然科学基金（U25A20825、42477473和42507536）、河南省中原英才计划（5201219430020）、河南省自然科学基金（252300421080）和黄淮实验室科技创新项目（240700008）的资助。
杜芳|赵世茹|米帅辉|史雨蒙|侯美倩|张亚才|施春雨|蔡文文|吴卫东|曹志国
