1991至2018年英国辅助生殖技术助孕单胎出生体重趋势：一项全国性队列研究

《Human Reproduction》：Birthweight trends for babies born using Assisted Reproductive Treatments between 1991 and 2018: a national cohort study

　　

研究问题：1991年至2018年间，英国通过辅助生殖技术（assisted reproductive treatments，ART）出生的单胎儿平均出生体重（birthweight，BW）相对于一般人群是否发生了变化？
简要回答：ART单胎的平均胎龄调整后出生体重（gestation-adjusted birthweight，gaBW）在1991年至2012年间稳步增加，随后直至2018年几乎保持不变；这些变化在一般英国人群中未被观察到。
已知信息：许多较早的研究显示，ART婴儿与自然受孕婴儿相比出生体重较低（low birthweight，LBW）。随后部分证据表明，新鲜胚胎和冻融胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）ART婴儿的平均出生体重近年来有所增加。
研究设计、规模、持续时间：该队列研究使用了英国人类受精与胚胎学管理局（Human Fertilisation and Embryology Authority，HFEA）数据集，包含1991年至2018年间在英国通过新鲜和冷冻胚胎移植出生的140,859名ART单胎。同期英国一般人群出生的11,790,372名单胎婴儿的汇总数据来自NHS Digital。
参与者/材料、设置、方法：HFEA数据集用于探讨1991年至2018年间ART出生体重（原始或胎龄调整）和孕周趋势。适当的回归模型评估结局，并调整了胎儿性别、可用治疗因素（新鲜/冷冻胚胎移植，胚胎移植阶段（卵裂期或囊胚期移植），移植胚胎数，卵巢刺激，ICSI，治疗中心/诊所，胚胎植入前遗传学筛查）以及患者因素（母亲年龄，既往IVF尝试次数，既往活产数，既往妊娠次数，种族，英国治疗所在国家（英格兰、北爱尔兰、苏格兰和威尔士），资金来源，取卵总数，不孕原因（子宫内膜异位症、特发性、排卵障碍、输卵管因素和男性因素））。出生体重、LBW和巨大儿模型额外调整了孕周。使用线性样条的分段趋势分析用于捕捉出生体重和孕周结局的非线性时间效应。对于一般人群数据，平均出生体重和孕周结局以原始、未调整的年平均值进行评估。
主要结果及偶然性作用：未调整的原始出生体重趋势显示，ART婴儿最初小于一般人群，但随时间推移逐渐接近一般人群。经完全调整后，ART平均出生体重在1991年至2012年间增加约75 g，此后几乎保持不变。自2013年起ART原始出生体重下降，同时平均孕周在2012年至2018年间总体平均下降2.5天。一般人群平均原始出生体重在整个研究期间几乎保持不变，且始终高于ART平均出生体重，但自2013年起出现显著下降，同时平均孕周下降。1991至2000年以及2012至2018年间，ART和一般人群的平均孕周趋势相当，而在2001至2012年间则呈现不同模式。
局限性、注意事项：研究人员只能探讨数据集中可用的因素，可能遗漏一些未观测或未记录的协变量，如社会经济和生活方式因素。所使用的ART数据集要求患者知情同意，因此排除了研究期间所有周期中约40%的周期。
更广泛的意义：ART单胎出生体重逐渐增加令人欣慰，因为现在更少的ART婴儿具有不良出生结局（如LBW）。这在健康与疾病的发展起源（Developmental Origins of Health and Disease，DOHaD）框架内是可取的，该框架将不良儿童结局与生命后期疾病易感性联系起来。ART单胎的这些变化（在一般人群中未观察到）可能是ART技术、诊所实践和ART患者群体特征变化或改进的结果。因此，有必要继续监测与出生体重相关的结局，如大于胎龄儿和巨大儿，这些问题在冷冻胚胎移植ART婴儿中更为普遍；尽管这些结局与观察到的平均ART出生体重增加直接相关，但可能对儿童健康有害。
资助：本研究由欧盟H2020 Marie Sklodowska-Curie创新培训网络（ITN）项目Dohartnet（H2020-MSCA-ITN-2018-812660）资助。
利益冲突：作者声明没有竞争利益。
试验注册号：不适用。

1991至2018年英国辅助生殖技术单胎出生体重趋势研究解读

辅助生殖技术（assisted reproductive treatments，ART）自1978年首例试管婴儿出生以来应用日益广泛。既往研究已表明，与自然受孕（naturally conceived，NC）婴儿相比，ART婴儿存在孕周和出生体重（birthweight，BW）的改变，而BW又被用作胎儿生长的替代结局，并与儿童期及成年期健康结局相关。随着ART技术逐步演变，如胚胎冷冻保存增加、培养液和胚胎选择技术改进、从卵裂期移植转向囊胚期移植、ICSI应用增加以及单胚胎移植推广，ART患者人群特征也在发生变化，包括患者年龄增大、不孕病程缩短以及少数族裔比例上升。这些变化均可能影响ART婴儿的出生结局。然而，针对英国全国水平ART单胎BW长期趋势的研究仍然有限，且不清楚这些趋势是否仅见于ART人群，或在自然人群中同样存在。因此，本研究利用英国国家ART登记数据，系统探索1991—2018年间单胎ART婴儿的BW和孕周变化趋势，并与同期全国一般人群进行比较。

研究人员基于英国人类受精与胚胎学管理局（Human Fertilisation and Embryology Authority，HFEA）的全国ART登记数据，构建了包含140,859例活产单胎ART婴儿的队列，其中新鲜胚胎移植出生112,530例（79.9%），冻融胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）出生28,329例（20.1%）。同期一般人群数据来自NHS Digital，包含11,790,372例活产单胎。通过线性回归和分段线性样条（splines）法，研究人员评估了原始BW、胎龄调整后出生体重（gestation-adjusted birthweight，gaBW）及孕周的时间趋势，并调整了胎儿性别、治疗因素和患者因素。二分类结局如低出生体重（low birthweight，LBW）、高出生体重（high birthweight，HBW）、早产（preterm birth，PTB）、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）和大于是胎龄儿（large for gestational age，LGA）则采用逻辑回归分析。对于因知情同意缺失而被排除的周期，研究人员应用既往推导的权重进行校正，以保证结果的稳健性。

研究人群和特征：ART单胎队列中，平均母亲年龄为33.7岁，平均出生体重为3,294.0 g，平均孕周为39.2周，LBW比例为8.1%，HBW比例为9.3%，PTB比例为9.1%，SGA比例为17.7%，LGA比例为5.3%。队列中80%为新鲜胚胎移植出生，20%为FET出生。在1991—2018年间，患者和治疗特征发生了显著变化，包括患者年龄增长、囊胚移植比例上升、单胚胎移植增多、三胚胎移植基本消失、ICSI和FET使用比例增加等。

出生体重和孕周结局趋势：未调整的原始BW显示ART婴儿先增后降；经患者和校正因素完全调整后，ART平均原始BW在1991—2006年以约2.8 g/年上升，2012年后以11.3 g/年显著下降，这一下降与同期孕周的平均0.45天/年下降相吻合。gaBW在调整模型中则表现为整个时期持续上升，1991—2012年年均增加约2.4 g，累计约75 g，2012年后基本趋平。一般人群的平均原始BW在研究期间几乎保持不变，始终高于ART平均值，并在2012年后也出现一定下降，与平均孕周的下降一致。分段分析显示，1991—2000年及2012—2018年ART和一般人群的孕周趋势相似，而2001—2012年间两者模式不同。

与出生体重和孕周相关的因素：胎儿性别、母亲妊娠史以及新鲜或冷冻胚胎移植是影响BW的主要因素。FET与gaBW增加80 g相关，性别差异为135 g，首次妊娠与后续妊娠之间差异为81 g。囊胚移植与孕周略短（-0.04周）及gaBW增加11.4 g相关。FET和新鲜移植之间的gaBW差距随时间有所缩小，但交互作用未达到统计学显著水平（P=0.082）。除上述因素外，其他治疗和患者因素的效应较小。

非同意数据校正：该研究数据集需患者同意披露信息，因而排除了约40%的周期。应用相关权重后，BW和孕周的总体趋势没有显著改变，表明缺失数据对核心结论影响有限。

一般人群中的出生体重和孕周趋势：从1991年的3,333 g到2018年的3,318.3 g，一般人群平均出生体重几乎稳定，而ART单胎出生体重虽然最初较低，但随时间逐渐追赶至接近一般水平。2012年后两者平均出生体重均下降，与同期平均孕周下降一致。

讨论部分指出，ART单胎出生体重增加与既往英国单中心研究相符，也与北欧报告的不良出生结局减少一致。一般人群出生体重未见上升，说明ART出生体重的增加具有特异性。这一趋势可能源于ART技术、临床实践及患者群体的多因素变化，例如卵巢刺激方案改善、胚胎培养和移植策略转变、FET比例上升以及患者年龄和种族构成变化。然而，LGA比例从3.5%增至5.5%，提示虽然小样儿减少，但大样儿增多，在DOHaD框架下，LGA可能增加远期肥胖和代谢风险。孕周在2012年后的明显下降可能与产科管理变化有关，包括引产和剖宫产率增加，尤其是ART妊娠常被视为高危妊娠而更倾向于早期干预。研究局限性包括缺少实验室培养细节、母亲吸烟、体重指数和社会经济状态等混杂信息，以及无法直接将ART与一般人群进行个体水平比较。

研究结论：使用大型全国数据集，研究人员发现ART单胎出生体重总体随时间增加，而这一增加在一般人群中未观察到。观察到的ART趋势可能归因于ART技术、临床实践和患者特征的变化。该研究是英国ART人群中规模最大的全国性出生体重和孕周趋势研究报告之一。