《Brain Research》：Brainstem subfield volume alterations in COVID-19 patients: Implications for respiratory and arousal circuits
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•COVID-19组的eTIV标准化SCP体积更大。•COVID-19组的VTA和PAG体积估计值更小•SCP的FA、AD、RD和MD值发生了变化。•在COVID-19组中，焦虑与中脑体积呈负相关。引言2019冠状病毒病（COVID-19）大流行对全球健康产生了深远影响（Po
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COVID-19组的eTIV标准化SCP体积更大。
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COVID-19组的VTA和PAG体积估计值更小
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SCP的FA、AD、RD和MD值发生了变化。
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在COVID-19组中，焦虑与中脑体积呈负相关。
引言
2019冠状病毒病（COVID-19）大流行对全球健康产生了深远影响（Pollard等，2020），其病原体为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS?CoV?2）。该病毒可感染多个器官系统，产生多样化的临床表现（Jain，2020，Stein等，2022）。新兴证据表明，SARS?CoV?2可侵入中枢神经系统，导致一系列神经系统表现（Veleri，2022），病毒已在包括脑干在内的多个脑区被检出。SARS?CoV?2的嗜神经性可能引发这些呼吸中心的神经元损伤，导致中枢性呼吸衰竭并增加死亡率（Veleri，2022）。尸检研究已在脑干核团中鉴定出病毒蛋白及胶质细胞激活的证据，尤其是在患有严重急性呼吸窘迫综合征及机械通气撤机困难的患者中（Bulfamante等，2021，Emmi等，2023，Manganelli等，2020）。
脑干是大脑与脊髓之间的重要通道，整合感觉和运动通路，并容纳许多中枢模式发生器，调节呼吸、吞咽、咀嚼、心血管调节和眼球运动等基本功能（Deletis等，2024）。脑干含有关键的呼吸中枢，通过外周化学感受器响应血液氧含量来调节呼吸频率和节律（Foster，2021，Gerlach等，2021，Ikeda等，2017）。脑干内的病变，特别是中脑网状结构的病变，会损害意识（Parvizi和Damasio，2003）。脑干功能障碍常与呼吸窘迫相关（Machado等，2020）。
在解剖学上，脑干包括中脑、延髓、脑桥和上小脑臂（SCP），每一部分都对呼吸调节作出独特贡献。中脑特别是导水管周围灰质（PAG）在呼吸整合中发挥调节作用（Faull等，2019）。延髓控制逐分钟的呼吸控制（Ikeda等，2017），接收化学感受器输入以维持呼吸稳态（Spyer和Gourine，2009）。脑桥协调吸气和呼气的节律。SCP将小脑结构与参与呼吸调节和呼气运动控制的脑干区域相连（Huang等，1991）。这些相互连接的组成部分共同维持精密调节的呼吸控制。
神经影像学研究也揭示了COVID-19相关的脑干改变。例如，一项研究报告了COVID-19患者全脑干、脑桥和SCP体积增加，并将这些变化与呼吸症状联系起来（Thapaliya等，2023）。其他研究已证明结构连接改变、灰质萎缩、皮层变薄（Arrigoni等，2024），以及延髓和中脑炎症升高（Emmi等，2023）。然而，这些体积改变的微结构基础尚未被研究。此外，既往研究往往样本量小（少于10名参与者）或未考虑个体脑大小差异（Thapaliya等，2023）。
脑干还包含上行觉醒网络（AAN），这是一组通过其与丘脑、下丘脑、基底前脑和大脑皮层的连接来维持清醒和意识的关键核团。COVID-19的神经影响可能扩展到这些觉醒环路，这与感染患者出现长时间无反应和镇静延迟恢复的报告一致。SARS?CoV?2可能通过神经炎症、低氧血症和细胞因子介导的损伤直接或间接损害AAN完整性，从而扰乱觉醒机制和意识调节。
人类意识依赖于两个相互关联的维度：觉醒和意识。觉醒起源于脑干并激活皮层意识网络（Edlow等，2012）。因此，即使皮层结构保持完整，觉醒通路的损伤也可能损害意识，正如脑干病变的昏迷患者所见。尽管SARS?CoV?2已在脑干核团中被检出（Emmi等，2023），且临床报告强调COVID-19患者觉醒延迟，但感染对AAN离散核团的影响仍属未知。
为弥补这一关键空白并阐明COVID-19患者脑干体积增大的微结构基础，我们在大规模COVID-19患者队列中检查了结构和扩散加权MRI数据。我们旨在评估COVID-19康复患者脑干亚区及AAN核团内的结构和微结构改变。基于既往关于体积增大（Thapaliya等，2023）和炎症（Emmi等，2023）的证据，我们假设脑干内的炎症活动增加会提高局部含水量，导致受影响亚区出现可测量的体积增大。
章节摘要
参与者
我们分析了一个先前收集的去标识化、开放获取数据集（OpenNeuro ds005364）。该队列的初步发现已发表于其他文献（Kausel等，2024）。在本研究中，于2020年2月至2023年5月在智利圣地亚哥招募了100名成年参与者（年龄19–65岁）。其中73名参与者经聚合酶链反应（PCR）确认患有SARS-CoV-2引起的呼吸道感染。其余27名参与者患有呼吸道感染，归因于
人口统计学和临床指标
参与者元数据显示，COVID-19组的GAD-7焦虑评分高于非COVID呼吸道感染组（均值分别为7.90和5.33；非配对t检验p = 0.025）。KOR嗅觉筛查评分无差异（均值分别为5.21和5.33；p = 0.540）。由于检测在诊断后2–27个月进行，KOR比较反映的是急性期后的嗅觉功能，并未测试急性疾病期间嗅觉是否存在差异。
讨论
我们的研究提供了令人信服的证据，表明COVID-19破坏了脑干的结构和微结构完整性。我们提出了一种神经生物学解释，用于解释COVID-19患者中观察到的呼吸和神经精神症状。通过检查特定的脑干亚区和上行觉醒核团，我们揭示了与临床表现相对应的区域选择性脆弱性，如呼吸功能障碍、长时间无反应和焦虑增高。
结论
我们的结果强调评估COVID-19脑干完整性的重要性，尤其是在具有严重呼吸症状的患者中。所识别的结构和微结构异常为觉醒及神经精神症状提供了神经解剖学基础，并可能加重呼吸症状。SCP的增大和微结构改变可能扰乱精细的吸/呼气运动，导致呼吸功能障碍。VTA和PAG的变化
CRediT作者贡献声明
Md Mamun Al Amin：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，监督，软件，资源，方法学，调查研究，形式化分析，数据管理，概念化。Mst Shahnaj Pervin：写作 – 审阅与编辑，可视化，验证，资源，方法学，调查研究。Syed Zaheed Kamal：写作 – 审阅与编辑，验证，软件，形式化分析。Md Iqbal Shahid：写作 – 审阅与编辑，软件，资源，方法学，形式化分析。Surendra Maharjan：
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能会影响本论文中报告的工作。
Md Mamun Al Amin|Mst Shahnaj Pervin|Syed Zaheed Kamal|Md Iqbal Shahid|Surendra Maharjan|A.H.M. Ruhul Quddus
