《Cancer Genetics》：Neuroendocrine prostate cancer converges on a fetal pulmonary neuroendocrine-like program
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1.NEPC趋同于一种胎儿肺神经内分泌样参考状态。2.参考对照支持胎儿优先于成人的肺神经内分泌样程序。3.管腔至NEPC状态的转变显示有序的和受体丢失及神经内分泌程序获得。4.ASCL1相关的染色质和空间数据支持所映射的NEPC状态。引言大多数晚期前列腺癌患者最初对和受体通路
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NEPC趋同于一种胎儿肺神经内分泌样参考状态。
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参考对照支持胎儿优先于成人的肺神经内分泌样程序。
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管腔至NEPC状态的转变显示有序的和受体丢失及神经内分泌程序获得。
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ASCL1相关的染色质和空间数据支持所映射的NEPC状态。
引言
大多数晚期前列腺癌患者最初对和受体通路抑制剂有反应，但部分患者会复发，其肿瘤已脱去管腔、和受体驱动的表型并获得神经内分泌表型。NEPC不依赖和受体，对现有治疗方案反应不佳，且与短期生存相关 [1,2]。在接受强效和受体通路抑制剂治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者中，治疗诱导的小细胞神经内分泌癌约占17% [2]，在当前治疗时代，这一表型的临床重要性日益增加。腺癌进入哪种神经内分泌状态，以及伴随该变化的转变是什么，因此是理解和受体通路耐药的关键问题。
治疗诱导的NEPC通常被认为通过谱系可塑性而非从单独的起源细胞产生于腺癌。NEPC与其前体的腺癌共享基因组改变，与共同克隆起源一致 [1]，而RB1和TP53的联合丢失使管腔前列腺细胞获得向神经内分泌状态转分化的能力，这一转换由SOX2和相关因子支持 [3,4]。所产生的状态表达经典的神经内分泌调节因子，包括ASCL1、NEUROD1、INSM1和MYCN，后者是已确立的EZH2相关的NEPC驱动因子 [5]，同时REST抑制因子解除，ASCL1在前列腺癌模型中神经内分泌分化所必需 [6]。这些转录因子与正常神经内分泌发育以及小细胞肺癌（SCLC）共享，在SCLC中，ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1驱动的程序定义了不同的亚型 [7,8]。
这一神经内分泌程序有两个相互关联的方面尚不明确。第一，该程序通常被笼统地描述为神经内分泌标志物的存在；近期工作已开始将NEPC解析为ASCL1和NEUROD1定义的亚型 [9,10]，但肿瘤所模拟的发育神经内分泌身份尚未明确指定。肿瘤可通过重新获得发育和胎儿转录程序作为可塑性和治疗耐药的途径 [11,12]，而人类胎儿细胞图谱现已使我们有可能在单细胞分辨率水平上询问肿瘤状态与哪种胎儿谱系相匹配 [13,14]。对于NEPC，这一问题尚未通过系统地整合单细胞、染色质和空间证据得到解决，候选谱系如肺神经内分泌、胰岛和神经嵴衍生细胞仍无法区分。第二，管腔至神经内分泌的转换在不同患者中的顺序，以及与ASCL1为中心的程序相关的调控架构，尚不完全清晰，尽管FOXA1和FOXA2已被确认为转换中的先锋因子 [15,16]。该程序是否可以在原位定位于恶性组织而非从解离细胞中推断，也尚未确立。
本研究通过整合多个队列的单细胞、bulk、cistrome和空间数据，并将恶性区室与人类胎儿细胞图谱进行比对 [13,14]，来表征NEPC的神经内分泌身份。NEPC细胞具有恶性特征，在发现队列中与前列腺腺癌共享拷贝数架构，其转录状态最类似于一种胎儿的、谱系限定的肺神经内分泌样程序，而非泛化的神经内分泌程序。管腔至神经内分泌的转换在各队列间呈一致的有序序列。无偏倚的调控筛选提名了一个以ASCL1为中心的电路，其中FOXA1结合于胎儿肺神经内分泌染色质，空间转录组学将该程序在原位定位于恶性NEPC区域。这些发现将NEPC从一种泛化的神经内分泌表型精化为一种特定的发育参考状态，并提名了与ASCL1相关的候选依赖性和表面靶标以供进一步研究 [6,17]。
章节摘要
恶性NEPC肿瘤细胞显示与腺癌相关的拷贝数架构及管腔至神经内分泌的转变
我们首先在发现性单细胞队列中定义了恶性肿瘤区室。该队列包含20名前列腺癌患者的35,696个肿瘤细胞，其中包括8例CSPC、9例CRPC和3例NEPC患者。对于具有足够肿瘤细胞代表性的患者水平比较，我们使用了13名至少含有100个肿瘤细胞的患者：10例腺癌/CRPC-腺癌患者和3例NEPC患者。NEPC肿瘤细胞显示管腔/和受体程序的丢失，包括AR、KLK3、KLK2、NKX3-1和FOLH1，并获得
讨论
NEPC出现在晚期前列腺腺癌中和受体通路抑制的背景下，临床上具有致死性 [1,2]。其携带神经内分泌程序已得到确立；尚不清楚的是该程序代表哪种神经内分泌身份。本研究将NEPC的神经内分泌状态从泛化的神经内分泌表型精化为一种胎儿的、谱系限定的肺神经内分泌样状态，与有序的RNA/程序变化以及以ASCL1为中心并与
结论
NEPC最好被理解为一种与腺癌相关的恶性状态，其趋同于一种胎儿的、谱系限定的肺神经内分泌样程序而非泛化的神经内分泌程序，具有有序的管腔至神经内分泌RNA/程序关联及一个提名的以ASCL1为中心、FOXA1结合的调控电路。由于这些关系是关联性的，且基于少数患者，染色质证据来自模型系统而非原发性患者NEPC，
数据来源和队列
有效n定义为患者、样本、切片或细胞株，而非细胞；跨样本检验使用按患者伪bulk聚合。发现性scRNA-seq队列是GSE264573（10x Genomics）：来自20名患者的35,696个肿瘤细胞（8例CSPC、9例CRPC、3例NEPC），包括24,089个腺癌细胞和11,607个NEPC细胞。按患者分析使用13名至少含有100个肿瘤细胞的患者（10例腺癌，3例NEPC）。复制和转变数据集为GSE210358（三个具有NE
资助
本研究由Mount Sinai医学院Icahn医学院泌尿外科种子基金（0285-5822）资助。资助方未参与研究设计、数据收集和分析、发表决策或论文撰写。
伦理批准和参与同意
本研究仅分析了公开可用的、已去标识化的数据集；未生成新的人或动物数据，无需额外的伦理批准。发表同意不适用。
数据可用性
本研究中分析的所有数据集均已先前发表并公开可用；登录号列于"材料与方法"（数据和代码可用性）下。定制的R和Python分析代码将在发表时存入公共仓库并归档，附带持久性DOI，审稿期间可通过合理请求从通讯作者处获取。
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在本工作准备过程中，作者使用ChatGPT（OpenAI）和Claude（Anthropic）来提高语言清晰度和可读性，检查语法、措辞和拼写错误，并帮助识别潜在的逻辑或方法论问题以供作者审阅。这些工具未被用于生成科学结论、进行数据驱动的解读、创建或修改研究数据或生成图像。所有分析均使用R和Python脚本完成。使用这些工具之后，
CRediT作者贡献声明
Wenchang Yue：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，可视化，软件，方法论，调查研究，形式分析，数据整理，概念化。Natasha Kyprianou：撰写 – 审阅与编辑。Ashutosh K. Tewari：资金获取。Babu J. Padanilam：撰写 – 审阅与编辑，监督，资源，项目管理，资金获取，概念化。
Wenchang Yue|Natasha Kyprianou|Ashutosh K. Tewari|Babu J. Padanilam
