阿尔茨海默病 J20 小鼠模型中随年龄出现的行为缺陷及淀粉样蛋白病理

《Behavioural Brain Research》：Age-related emergence of behavioral deficits and amyloid pathology in the J20 mouse model of Alzheimer’s disease

　　

• •
  在两种性别的J20小鼠中评估行为和病理表型
• •
  在J20小鼠中，海马斑块负荷极小时即出现早期行为缺陷
• •
  运动过度和工作记忆障碍在3个月时即可检出
• •
  空间学习缺陷在3个月时出现，而记忆缺陷在后期更为一致
• •
  可溶性Aβ随年龄增长而升高；海马斑块在6-9个月时急剧增加

章节摘要

引言

常染色体显性形式的阿尔茨海默病（AD）于20世纪90年代初首次被鉴定，紧随发现编码淀粉样前体蛋白（APP）和早老蛋白PSEN1与PSEN2的基因中的致病突变之后[1]、[2]、[3]。这些基因发现为淀粉样级联假说[4]提供了强有力的支持，并促成了表达家族性AD相关突变的转基因小鼠模型的开发。这些模型在重现关键的

动物

最初从杰克逊实验室购买，原由L. Mucke[7]培育，成年雌性和雄性J20小鼠（hAPP^+/+_Sw/Ind）（与Gladstone研究所的MTA #UM140255-01）在神经元中过表达携带瑞典（KM670/671NL）和印第安纳（V717F）突变的两种人类APP突变形式（APPSwInd），提供了一种进展性慢性AD模型。小鼠在我们位于蒙彼利埃大学（CECEMA）的动物设施中，在标准条件下（12小时光照/12小时黑暗循环，开灯时间为）繁殖。

J20小鼠表现出物种典型和自我护理行为的进行性改变

我们首先使用筑巢和喷水测试范式，评估了与自我护理、动机和一般健康相关的自发性物种典型行为。筑巢反映了一种高度动机性的、物种典型的行为，对一般健康的变化很敏感。筑巢表现使用标准化筑巢评分进行量化（图1A）。在喷水测试中接触10%蔗糖溶液后的梳理时间提供了自我护理和动机状态的指标（

讨论

在本研究中，我们对3、6和9月龄的雌性和雄性J20小鼠进行了全面的年龄依赖性行为和病理特征表征。通过将广泛的认知和非认知行为测试与淀粉样病理的生化和组织学分析相结合，我们确定了各年龄段早期行为改变，且Aβ积累逐渐增加。值得注意的是，行为障碍已经

伦理声明

本研究按照ARRIVE（动物研究：活体实验报告）指南进行。本研究获得了法国国家动物福利委员会和蒙彼利埃大学地方委员会的批准。（批准号：CEE A-LR-12160）

CRediT作者贡献声明

Laurent Givalois：撰写-审阅与编辑，撰写-初稿，验证，监督，资源，项目管理，方法学，调查，资金获取，形式分析，概念化。Tristan Moujellil-Legagneur：撰写-审阅与编辑，方法学，调查。Catherine Desrumaux：撰写-审阅与编辑，撰写-初稿，验证，监督，项目管理，方法学，调查，资金获取，概念化。

撰写过程中使用生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明

在准备本工作期间，作者使用了ChatGPT（版本5.2）以提高写作质量和可读性。使用该工具后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。图形摘要的一部分是在BioRender中创建的。

致谢

作者感谢Elisabeth HUETTER和动物设施工作人员（法国蒙彼利埃大学CECEMA）的日常协助。本研究的部分工作得到INSERM、CNRS和蒙彼利埃大学年度资源（法国）的支持，以及“法国阿尔茨海默病”和“脑研究联合会”的资助（Grant AAP SM2016#1512 - LG）、“医学研究基金会”（编号MND202003011477-OPA, LG）、“蒙彼利埃大学

Geoffrey Canet|Charleine Zussy|Lea Otaegui|Mathieu Vitalis|Tristan Moujellil-Legagneur|Catherine Desrumaux|Laurent Givalois