构建阐明城市暴露组对心肺代谢疾病影响的基本要素

《Environmental Epidemiology》：Developing the building blocks to elucidate the impact of the urban exposome on cardiometabolic-pulmonary disease

　　

到2030年，欧洲80%以上的人口将生活在城市环境中。城市暴露组——包括我们居住和工作的地点、在哪里以及吃什么、我们的社交网络，以及我们接触到的化学和物理危害等因素——为提高人群健康提供了重要的切入点。EXPANSE（城市环境中健康生活的暴露组驱动工具）项目将研究城市暴露组对欧洲疾病负担主要贡献因素——心血管代谢疾病和肺部疾病——的影响。EXPANSE将回答城市规划者、政策制定者和欧洲公民最关切的问题之一："如何在现代城市环境中最大化自身的健康？"EXPANSE将通过以下方面将暴露组研究推向新阶段：（1）汇集超过5500万欧洲成人的暴露组和健康数据，以及超过200万欧洲人的组学信息；（2）对五个城市区域的5000人进行个性化暴露组评估；（3）应用超高分辨率质谱技术筛查10000份血液样本中的化学物质；（4）评估暴露组和健康在生命周期中的演变；以及（5）评估城市暴露组变化对心血管代谢疾病和肺部疾病负担的影响。EXPANSE将把其见解和创新转化为研究和传播工具，并通过EXPANSE工具箱公开获取。通过在项目中应用创新的伦理设计方法，这些工具的社会和伦理可接受性将得到保障。EXPANSE是欧洲人类暴露组网络的一部分。

背景

我们的环境对健康有显著影响，据估计解释了70%的（非传染性）慢性病负担。1由于我们环境中的大多数方面是可以改变的，这为疾病预防提供了巨大的潜力。然而，关于具体风险因素、它们的相互作用以及最有效的疾病预防干预措施的信息远未完成。这些知识缺口存在的原因包括：（1）环境暴露量化的局限性，无论是在覆盖范围（可量化的暴露数量）还是分辨率（量化这些暴露的质量）方面；（2）现有方法无法无偏向地探索风险因素；（3）疾病模型的不恰当设定，特别是在涉及生命周期中的暴露时；以及（4）应对现实暴露场景复杂性的方法不足，这些场景涉及许多同时存在的暴露（即混合物），以及复杂的且可能由基因驱动的宿主体内相互作用。

为填补这些知识缺口，欧洲和美国的科学家们提出了暴露组的概念。2-5暴露组一词源自"暴露"，是指一生中所有非遗传性健康和疾病驱动因素的总和（图1）。它与基因组相互作用并修改其对疾病的显性程度，从而定义了个体在不同生命阶段的健康状态。暴露组内不同的领域已被研究，例如特定年龄组（如早期或晚年生活）6、疾病7或暴露情况（化学、社会和城市）8。EXPANSE项目（城市环境中健康生活的暴露组驱动工具）专注于城市暴露组。

图1. 暴露组的四个维度以及这些维度内具体暴露的不详尽列表。5暴露组概念试图捕捉这四个维度的多样性和范围，以及它们相应的生物学反应。城市暴露组是暴露组中重要且不可或缺的一部分。

目前，72%的欧洲人口生活在城市环境中。预计到2030年，这一比例将增长到80%以上。9因此，欧洲城市区域为所有人提供健康的生活环境并设计以最小化健康不平等至关重要。10社会经济弱势群体由于其居住环境更容易受到不良健康影响，且缺乏搬入"更健康环境"的机会，即使在城市内部也是如此。11这对公共卫生具有重要意义，因为不仅在不同的欧洲城市人口之间，而且在不同地区和城市内部也观察到预期寿命的显著差异。12,13传统上，城市环境中的健康研究往往单独考察社会环境、室内和室外空气污染、噪声、热量、缺乏绿色和蓝色空间，或水和食物污染等暴露因素。将暴露组概念应用于城市环境领域，提供了建立这些特征之间及其上游原因之间相互关系的机会，并探讨它们如何共同影响个体健康和质量老龄化。这最终将促进对城市环境的系统级理解，理解公民在这些环境中的行为，以及其对健康（积极和消极）的后果，并提供改善健康的切入点，如结构性干预或代理结构性干预（促进更健康选择的结构性变化；即助推）。14

在此，我们介绍EXPANSE项目的设计。EXPANSE将把暴露组概念应用于城市建成环境、社会环境、物理化学环境、食物和生活方式环境之间与心血管代谢疾病和肺部疾病在整个生命周期中的复杂相互作用。

项目描述

EXPANSE将回答城市规划者、政策制定者和欧洲公民最关切的问题之一："如何在现代城市环境中改善健康和幸福感？"EXPANSE由此对多项联合国可持续发展目标（SDGs）做出贡献，15特别是SDG 3（"良好健康与福祉"）、9（"产业、创新和基础设施"）、11（"可持续城市和社区"）和13（"气候行动"），并与欧洲绿色协议和欧盟零污染政策的目标相一致。

EXPANSE中的主要研究问题如下：

- 城市环境中的哪些方面对心血管代谢疾病和肺部疾病风险贡献最大，这些因素如何相互作用？
- 我们能否使用（复杂）暴露和生物效应的生物标志物，更好地理解连接城市环境与健康、老龄化以及心血管代谢疾病和肺部疾病风险的病因学通路，从而实现改进的因果理解？
- 哪些干预策略能减少城市环境中最有害方面的暴露，哪些干预策略最能有效促进健康？

方法

EXPANSE汇集了关于城市人群的大型数据集，包括基于行政数据的队列（覆盖超过5500万人）和个人成人及成熟出生队列（覆盖超过200万人），以及EXPANSE城市实验室中前瞻性地收集的高度个性化数据。EXPANSE通过扩展所纳入的暴露数量并提高这些暴露在空间和时间上的评估分辨率，增加了外部暴露组的覆盖范围，共同贡献了每位个体收集的数据元素数量（如环境应激物、暴露组因素和分子标志物）。因此，EXPANSE中使用的所有数据集都可以放置在一个由个体数量和数据元素数量形成的二维谱上（图2）。通过整合在个体数量和数据元素数量方面平衡不同的数据集（如行政队列与城市实验室），我们努力实现不同研究设计、研究和分子（组学）水平间结果的重复性。这种三角验证方法将允许探究从外部暴露组到亚临床和临床发病以及死亡的中介（分子）通路。通过同时纳入成人和成熟出生队列（参与者已达到成年），我们将能够应用加速纵向设计和轨迹方法16来研究生命周期中的暴露组（即从出生到成人健康）。大型数据集与新型技术（如追踪技术）和组学方法的结合，要求从项目初期就进行伦理反思。例如，衡量潜在巨大利益与危害之间的比例性、评估目标并调查责任。因此，从项目一开始就纳入了伦理平行研究17，以增强符合伦理的创新，同时考虑相关利益相关者的偏好和需求。

图2. 纳入EXPANSE的研究类型的地理分布和主要特征（左面板）以及这些研究类型中包含的个体数量和数据元素数量（即外部和内部暴露组因素）形成的二维谱（右面板）。

EXPANSE的目标是将研究结果转化为面向公众、城市规划者、政策制定者和其他研究人员等用户利益相关者的可操作工具。图3展示了通过工具箱传播研究项目发现和方法的途径。其中包含在EXPANSE内开发的研究工具、暴露组导航器（专注于向个人传播）、参考暴露组（专注于向其他研究人员传播）和暴露组地图（专注于向政策制定者和城市规划者传播）。

图3. 暴露组中心，为科学界、私营部门、政策领域的用户和公民提供（开放）获取核心暴露组工具箱（组件）和数据的途径。

EXPANSE专注于心血管代谢疾病和肺部疾病

EXPANSE基础设施便利了研究城市暴露组对广泛健康结果的影响，特别是心血管代谢疾病和肺部疾病（CMPD）。CMPD共享以下重要特征：（1）具有强烈的环境和生活方式决定因素，且有证据表明其影响贯穿整个生命周期18；（2）患病率随社会经济地位存在显著差异19,20；（3）涉及遗传和表观遗传因素的共同致病通路（包括氧化应激、炎症和线粒体功能障碍等）18,21,22；以及（4）在欧洲和全球城市社会中发病率呈令人担忧的上升趋势。23我们将研究城市暴露组与急性心肌梗死（AMI）和卒中（这是欧洲的主要死因之一）以及2型糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病率之间的联系。为全面了解城市暴露组对CMPD负担的影响，我们将逐步从一次只研究一种暴露和一种疾病转向探索决定因素和中介因素在整个生命周期中的组合，并考虑这些因素随时间的变化。所有使用的数据来源（行政、成人和儿童队列）均包含多种健康终点，使EXPANSE的疾病范围可以随时间扩展。

为回答EXPANSE中定义的三个主要问题，我们制定了五个主要重点领域：（1）测量外部城市暴露组；（2）测量内部城市暴露组；（3）将城市暴露组与CMPD联系起来；（4）评估预防CMPD的干预策略；以及（5）开发和应用新的赋能分析方法。

重点领域和方法

测量外部暴露组

我们的目标是全面表征外部城市暴露组，包括食物环境、生活方式、社会环境、建成环境和物理化学环境（图1）。过去十年间，有关环境应激物（如受监管的空气污染物和绿地）的大量数据已经得到开发。24,25对于这些应激物中的大多数，将现有的地理空间地图简单直接地关联以评估个体暴露并非最佳做法，因为这通常缺乏有关暴露时空特征的相关信息。因此，还需要额外工作来改善暴露评估，例如提高现有数据的空间尺度，如"街景"的高分辨率表征，或者通过时间调查数据更好地表征个体暴露，并应用历史数据来捕捉暴露的时间趋势。

测量外部暴露组的一个关键目标是开发整个欧盟协调一致的暴露数据集。对于某些应激物，这些数据已经可用，但通常空间尺度过于粗糙而无法捕捉城市内部变异性，时间分辨率过低而无法捕捉自1990年代初以来的时间变异，或者仅覆盖了欧洲城市人口的一小部分。26

在同时提高外部暴露组空间和时间分辨率的同时，我们将致力于超越当前最先进水平，对若干重要应激物进行建模。例如，目前欧洲已有若干城市/区域的超细颗粒（UFP）模型，27,28但这些模型向欧洲其他城市或区域的迁移应用具有挑战性。29为填补这一空白，我们将开发模型来预测整个欧盟范围内的UFP浓度，将测量数据（常规监测站点、过去监测活动和移动监测数据）与描绘UFP源活动的一系列预测变量相结合。UFP模型的开发将基于Apte30、Messier31和van Nunen27描述的方法，首次将其扩展到全欧洲范围。

在本次研究中，选择超细颗粒物（UFP）作为首要优先级，原因在于EXPANSE联盟内部具备相关专业知识，且此类数据可通过移动传感器获取。从多个移动传感器数据使用中总结的经验教训，将在项目后续阶段应用于其他暴露组因子的开发。通过将传统的基于场域的建模方法（例如土地利用回归模型和扩散模型）与智能体建模相结合，可以改进个体暴露评估。智能体建模纳入了行为和时间活动模式，有助于解决地理不确定性问题，因为人群并非静止不动，而是在时空维度上持续移动。为应对地理不确定性问题，我们将大型时间活动调查数据和人口动态数据纳入外部暴露组评估。附录I概述了用于评估城市暴露组的信息。测量内部暴露组内部暴露组研究面临的最大挑战之一是其复杂性，以及众多环境成分、其代谢产物及其引发的分子标志，这些都使得将内部暴露组特征与外部暴露组的特定特性相关联变得困难。在过去10年中，非靶向液相色谱（LC）和气相色谱（GC）结合高分辨质谱（HRMS）取得了显著进展，使得常规检测数百种代谢物和化学物质的成为可能，所需血液（或其他生物材料）样本量相对较小。虽然传统的代谢组学方法主要利用非靶向LC-HRMS测量内源性代谢物，但通过对LC-HRMS和GC-HRMS平台的系统性优化以及结合创新的数据提取方法，如今已能够检测到浓度极低的暴露相关化学物质。应用于人群后，可以检测并表征大量来源为外源性的小分子化学物质，包括药物、农药、增塑剂、阻燃剂、防腐剂、膳食化合物以及微生物代谢物，从而为化学内部剂量提供衡量依据。结合通过这些方法检测到的内源性代谢物，内部暴露组的表征提供了一个核心指标，将暴露与内部剂量、生物学反应以及符合疾病病理学的代谢改变联系起来。将内部暴露组测量值与暴露相关联面临几个主要挑战。尽管在过去的10年中，代谢物数据库如人类代谢物数据库（HMDB）发展迅速，但通过LC-HRMS和GC-HRMS在人类生物样本中检测到的大量化学信号仍无法与化学数据库中的任何已知条目相匹配。对于外源性化合物和污染物而言，这一问题尤为突出，因为它们受到的关注远少于内源性代谢物。虽然目前已有外源性化学物质清单可用于注释，但许多清单是针对批准的商业用途形式制定的，对于生物和非生物过程产生的转化产物的信息有限，而这些转化产物在许多情况下正是关键暴露物或生物样本中检测到的生物标志物。这些转化产物还会被宿主或肠道微生物群进一步转化为多种代谢物，使其鉴定变得更加困难。此外，时间因素也会影响人类暴露组的测量。许多外源性和内源性化合物的半衰期较短，个体内变异性较大，因此作为生物标志物使用时需要优化的采样策略，并且在采集样本时需相对于暴露发生时间和关注的健康结局时间点进行适当的时间安排。EXPANSE项目将应对上述挑战，并通过LC-HRMS和GC-HRMS对来自欧洲各地各种成人队列和成熟出生队列的10000份血液样本进行分析。由此生成的数据库将提供迄今为止最大规模的人类内部暴露组表征，并成为理解欧盟环境暴露的分布、强度及其相关效应的重要且持久资源。暴露组注释将包括内部化学物库，涵盖超过1000种化学物质（包括污染物、污染物或食品化合物），并结合专家关于异生素代谢的知识。同时，还将使用数据库（如最近开发的CECscreen数据库）对数千种额外暴露物进行注释。对这些化合物作为暴露生物标志物的价值评估将依赖于IARC在暴露组探索器数据库中整理的文献数据、重复样本分析以及与外部暴露组的测量相关性。这为基于人群的研究开辟了全新的途径，首次能够将暴露的综合分子快照及其下游效应与健康结局联系起来。此外，纳入EXPANSE的队列还汇集了大量其他组学谱系，用于描述内部暴露组，包括全基因组甲基化组、转录组、靶向和非靶向代谢组学、包括炎症标志物在内的蛋白质组学以及肠道微生物组。EXPANSE中可用的组学数据涵盖5000至45000名个体不等，具体取决于组学标志物（见图4）。我们将利用Molgenis数据平台创建该数据清单，并将其与现有相关本体进行对齐，例如ELIXIR联盟开发的本体。这些现有组学数据将与外部暴露组和新产生的HRMS数据关联，以描述城市暴露的生化效应及其与CMPD的关联。城市暴露组与CMPD的关联我们的目标是确定城市暴露组在CMPD整个生命周期中的作用，减少城市人口中无法解释的CMPD风险比例，并深入了解其中的中介生物学机制和因果关系。为此，我们将开发数据分析工具，将外部和内部城市暴露组与CMPD及相关临床终点（如肺功能、体重指数和血压）联系起来。我们将采用生命周期视角，将成熟出生队列的见解与成人队列的见解相结合（例如加速纵向设计）。我们将探索城市暴露组如何影响个体在整个生命周期中资源的形成、激活、维护和再激活轨迹，从而决定生物学功能的结构和储备能力（见图5），正如在用力呼气容积一秒值（FEV1）与COPD的观察中所见。参与EXPANSE的队列EXPANSE将汇集超大规模行政队列，涵盖5500多万欧洲公民的健康数据，以及大型成人队列和成熟出生队列（>200万欧洲公民）。EXPANSE将在统计效力与深度暴露、生物标志物及健康表型表征之间实现最佳平衡（见图4）。纳入超大规模行政队列，并在其中提供基于个体的外部暴露组特征，这使得可以利用机器学习和大数据分析来识别具有稳健判别精度的暴露组模式（即稳健的ROC曲线下面积）。这些模式将在成熟出生队列和成人队列中经过验证和精细化，因为这些队列中可获得更高分辨率的参与者特征。泛欧面板研究——城市实验室EXPANSE城市实验室旨在进行城市暴露组的深度表型表征，并评估其使用方式和感知情况。该研究将涉及来自欧洲五个不同城市区域的5000名个体（阿姆斯特丹-鹿特丹地区、巴塞罗那、巴塞尔、罗兹和雅典）。方案应用了新颖且引人入胜的数据捕获特征，包括时空活动模式追踪、基于传感器的环境测量、行为测量以及用于代谢组学分析的微创生物样本采集。幸福感及亚临床症状将作为城市暴露组与CMPD之间潜在重要中介因素进行评估。城市实验室预计于2021年秋季启动（在COVID-19之后或考虑COVID-19影响的基础上），并持续约2年。流行病学分析EXPANSE的独特之处在于能够结合成熟出生队列和成人队列，覆盖整个生命周期的暴露组和健康结局。因此，我们将能够将时间变化的外部城市暴露组估计值与青少年和（青年）成年人随时间发展的CMPD亚临床表型（体重、血压、脂类、血糖和肺功能）联系起来，并与CMPD的发病率相关联。在嵌入队列中的四项病例对照研究（针对AMI、2型糖尿病、中风和COPD）中，将利用在前瞻性采集的血液样本中评估的代谢组学及其他组学标志物，以评估外部城市暴露组特征与单一或合并CMPD表型之间关联的中介或调节生物学通路（见图6）。相同的代谢组学测量值还将在成熟出生队列中的随机样本中进行评估，从而能够对成人和成熟出生队列中已识别的代谢组模式与联合轨迹分析进行重叠评估。这种基于人群的轨迹将与纳入个体子集的可重复样本进行比较，以研究个体内轨迹差异相对于总体人群轨迹的变化情况。在病例对照研究中，将探讨涉及疾病起始和明显临床疾病发病的潜在机制。我们制定了详细方案，用于选择参与代谢组学分析的队列、个体（病例、对照；总计N=10000）和样本。主要标准包括地理分布、诊断质量、保存时间和协变量及现有组学数据的可用性。EXPANSE将收集关于时间相关维度的详细信息（例如暴露与生物样本采集之间的时间、生物样本采集时受试者的年龄、生物样本分析时的保存时间、病例对照研究中生物样本采集与病例发病日期之间的时间、组学标志物的昼夜节律变化及其与生物样本采集时间的关系、禁食状态以及批次效应），这些时间维度与流行病学分析中将使用的组学数据相关。由于EXPANSE的方法基于现有生物样本集合，在统一和标准化样本采集方面自由度有限，但收集所有相关时间维度的详细信息将使我们能够探索这些维度对组学标志物的影响，并在必要时在分析中对这些维度进行调整。评估预防CMPD的干预策略我们的目标是开发和评估预防CMPD、促进健康的干预策略，通过群体和个体层面调整城市暴露组的方面来实现。将住宅搬迁至另一个社区会同时改变城市暴露组的多个维度，并且与城市其他干预措施（例如本地交通管理、城市更新）相比，搬迁带来的暴露变化可能更大。EXPANSE将利用住宅搬迁这一影响外部暴露组并进而影响CMPD风险中间标志物的自然实验。利用数千名发生搬迁的队列参与者数据，我们将量化住宅搬迁对外部暴露组的潜在改变，以及这些外部暴露组变化与纵向数据中随时间变化的中间CMPD风险因素（例如血压）之间的关联。EXPANSE将与利益相关方（例如公民、城市规划者和政策制定者）共同开发基于暴露组的特定CMPD预防干预措施。EXPANSE将利用城市实验室中关于个体行为、移动性和时间-活动模式、社会网络以及周边食品和建筑环境的详细数据，通过智能体建模来模拟这些干预的影响，智能体建模是一种强大的自下而上的方法，用于模拟个体行为，并考虑模型内的非线性因素和动态反馈。对基于暴露组的预防策略进行可靠的经济评估不仅需要正确识别和估值效果，还需要投资。

这些成本可能会落在广泛的利益相关方身上，例如个人（做出更健康的饮食选择、加入体育俱乐部、使用可穿戴设备获取健康行为的直接反馈）、市政当局（投资增加当地绿地和蓝色空间、自行车道）、医疗系统（将设施重新选址至健康需求最高或健康收益最易实现且最具成本效益的社区）、行业（改善排放控制）以及政府（立法与执法，例如与噪音和污染物相关的法规）。利益相关方可能存在不同的利益诉求，因此，为实现透明决策，明确哪些方从自愿或强制实施干预措施中获益、哪些方受损至关重要。我们将评估基于城市暴露组干预措施对各界利益相关方的福利影响（净社会成本和收益），这些利益相关方要么为这些干预措施付费，要么获得健康收益及其他收益，如生产力提升。该分析旨在支持不同层级的决策者（公民、市政当局、政府和医疗系统）在考虑哪些预防策略值得投资时提供参考。

### 暴露组挑战的统计解决方案

城市暴露组的复杂性质（大量收集的变量、对因果结构缺乏认知以及复杂的测量误差结构）使其对CMPD（心脑血管代谢性疾病）影响的统计分析变得复杂。此前的暴露组项目已经指出暴露组数据本身及其分子效应和下游健康后果的复杂性。这要求开发出可应用于暴露组研究的全新统计方法。因此，EXPANSE将在现有分析模式方法的基础上更进一步，采用一种复杂性缩减方法，该方法将：（1）识别共同导致人群分层的外部暴露组特征；（2）探究这些聚类特征是否具有生物学表征，以及这些特征的分子标志是否可被检测到；（3）评估外部和内部暴露组特征在多大程度上互补性地关联CMPD结局。

### 通过聚类分析开发暴露型

借鉴人群遗传学科学中开发的方法$^{42}$，并利用可获取外部暴露组特征的大规模人群，我们将应用聚类技术来识别具有相似暴露组经历的个体同质群体，即"暴露型"（Expotypes）。随后，这些暴露型将通过探索哪些特征——（一组）暴露——主要驱动聚类归属来进行表征。聚类将在各研究内部定义，同时也跨越不同研究和国家进行定义。为最大程度利用EXPANSE队列中可用的纵向数据，我们将扩展聚类方法以纳入贯穿生命历程的外部暴露组重复测量值，并将我们的聚类方法从横断面数据扩展至轨迹数据。

### 探究暴露型的生物学表征

暴露型可被视为在人群中最大化暴露对比的外部暴露组特征集合。因此，对暴露型分子标志的探究将为了解这些暴露如何被生物学转译提供有价值的信息。通过表征将外部暴露组特征（特别是那些导致人群分层的特征）和（选择性）内部暴露组特征相结合的关联网络拓扑结构，可以进一步深入了解暴露型内部标志之间复杂的关联结构。

### 设计中的伦理考量

在暴露组研究中，会收集并整合大量关于个人及其环境的数据。这些数据收集引发了需要识别和解决的伦理问题，以确保研究和创新的伦理合理性和责任性。同时，评估"社会"在多大程度上会认可如EXPANSE等项目开发工具的分发，这也是迫切需要的。因此，EXPANSE将采用并行伦理研究方法，这是一种对新型（生物）医学研究和创新进行早期伦理指导的方法$^{17}$。我们将通过跨学科方法识别和评估EXPANSE引发的伦理挑战，该方法运用实证和规范方法以及公众与患者参与（PPI）元素。在暴露组研究早期阶段纳入多元化的公民群体，将使我们能够理解和描绘他们如何预期暴露组研究将影响他们的生活与现实，以及他们的期望与担忧。除用户利益相关方面板外，我们还将设立公民小组，以实证方式收集公民、研究人员及其他群体对研究主要伦理维度的看法。我们将重点关注在他们看来，负责任的伦理研究和数据管理包含哪些内容，以及这需要什么样的伦理规范。结合概念澄清和规范分析，这将使我们能够为暴露组研究的设计和目标的制定、对健康和疾病观念的影响、适当的数据治理以及暴露组数据在医疗资源分配和公共卫生政策中的解读提供规范指导。通过将这项研究与暴露组研究的开发并行推进，作为EXPANSE的组成部分，可以通过预见并将伦理规范和社会价值观融入暴露组研究来实现设计中的伦理考量。

### 推广与传播

EXPANSE将提供三种传播工具，连同项目内开发的各种分析方法，将通过暴露组中心以开放获取方式发布。参考暴露组将从其外部和内部暴露组在队列和面板研究中得到量化的城市居民中推导得出。这些区域特定的参考暴露组可用于未来研究和网络分析，从而了解不同地区及不同人口群体（包括性别和年龄）之间城市暴露组水平及连通性的差异。

**暴露组图**是涵盖欧洲全域、在多种压力源上进行空间分辨的地图，旨在供政策制定者和健康研究使用。城市暴露组的主要领域（食物、物理化学、社会和建成环境）在这些地图中均有体现。每个领域包含多个图层，反映特定暴露或风险因素的地理分布。通过将队列成员（已知其整个生命历程中的CMPD状态）进行地理定位，并将预测轨迹纳入暴露组图中，可以估计城市暴露组（或城市暴露组内特定因素）与CMPD风险之间的关联。城市暴露组因素的地理分布及其与CMPD风险的关联（即暴露组风险评分$^{5}$）可用于计算加权风险评分。该城市暴露组评分可用于识别重点关注的热区，并可供政策制定者据此制定基于证据的公共卫生干预措施。

**暴露组导航器**是一个设想的應用程式，允许个人通过整合位置、活动、生活方式选择及生物学读数等信息来量化自己的暴露组评分。与面向大众的暴露组图不同，暴露组导航器面向个人。其主要作用是为个人提供改善健康的暴露组干预选项。通过向该应用添加个人层面信息，个人还可以使用暴露组导航器来精化并可能降低其患CMPD的预测个人风险。

### 项目的主要优势

EXPANSE将覆盖从超大规模行政队列（包含超过5500万欧洲公民的健康数据）、大规模成人队列和成熟出生队列（超过200万欧洲公民）到城市实验室（5000人）的证据空间。队列的大规模、不同研究设计的使用、从儿童到成年的生命历程方法，以及跨不同生物学层级的证据，使得统计分析可以采用多元方法，并在可能的情况下在不同人群中重复结果，从而改善统计关联的因果解释。EXPANSE将扩展当前作为城市暴露组一部分的测量因素数量；使城市暴露组数据具有时间变化性并更加精细化；并在估计个性化城市暴露组特征时纳入时间-活动模式。除评估外部暴露组的新方法外，EXPANSE还将通过投资新型广扫描HRMS（高分辨率质谱）来增进对内部暴露组与外部暴露组之间相互作用的了解。通过用LC-HRMS（液相色谱-高分辨率质谱）和GC-HRMS（气相色谱-高分辨率质谱）分析10,000个样本，EXPANSE将捕捉内部暴露组的源（如合成化学物质和膳食成分）和内源性（代谢物）两部分。通过将这些特征谱与外部暴露组和现有组学数据关联，我们将朝着外部-内部暴露组连续整合视图迈出一大步。EXPANSE中的生命历程视角既涵盖暴露组特征的生命历程，也涵盖疾病发展的生命历程。此外，EXPANSE主动考虑其研究方法在伦理和用户方面的视角。

### 项目的主要挑战

EXPANSE中将收集的大量队列、样本和暴露组信息，为信息映射和变量协调带来了巨大挑战。为便于完成这些关键步骤，EXPANSE使用一个平台（YODA）来可靠地长期存储和归档大量研究数据$^{43}$。YODA是一种通用的、灵活的、可扩展的解决方案，符合欧盟《通用数据保护条例》（GDPR）以及可发现、可访问、互操作和可重用（FAIR）原则。EXPANSE实施了多个安全平台，以最优地分析敏感研究数据，包括虚拟研究环境和联邦分析解决方案$^{44}$。与欧洲人类暴露组网络（European Human Exposome Network）的合作伙伴一起，EXPANSE将致力于对项目中收集的内部和外部暴露组数据进行编目和协调。我们将基于一种现有的方法来开展这项工作，该方法用于在流行病学研究中编目和协调异质性类型的数据$^{38,45}$。其他挑战包括项目内样本交换的组织或管理困难、HRMS测量中的技术问题、数据（质量）不足以支持方法学开发或进行自然实验分析和基于主体的建模等。

在EXPANSE进行过程中，我们将朝着更好地理解暴露组如何减少全球CMPD负担迈出步伐。虽然EXPANSE对在其项目期间全球CMPD负担的总体减少可能贡献较小至中等，但方法学的发展和与欧洲人类暴露组网络的互动将促进暴露组研究的进行速度和详细程度，以及研究结果转化为有意义干预措施的能力。

### 与利益相关方及其他暴露组项目的交流

EXPANSE致力于让用户利益相关方（包括公共部门政策制定者，如市政当局、城市规划者、国家部委、欧盟；研究人员，如大学和研究所；私营部门，如建筑师、城市规划者、大数据分析公司、传感器开发商；非政府组织，如环境倡导团体；以及公民，包括CMPD患者）最大限度地吸收和利用研究结果。通过遵循暴露组方法，EXPANSE将为更好地理解社会对暴露与健康之间权衡的认知做出贡献（例如，多食水果与更高农药暴露之间的平衡），从而避免"逐一研究"给社会带来的潜在矛盾信息。为促进研究结果的采纳和使用，已建立了一个多部门用户利益相关方面板，其中这些利益相关群体均有代表。在必要时，可在现有的利益相关方面板中加入其他利益相关群体。该用户利益相关方面板在EXPANSE中发挥咨询作用，并将在整个项目中就研究设计和执行进行协商。在项目全程与目标利益相关方互动，有望实现项目产出在终止后的可持续采纳和使用，并使项目目标与利益相关方对新型证据和工具的需求相一致。

EXPANSE的基础设施支持研究城市暴露组对广泛健康结局的影响，包括心脑血管代谢性疾病、肺部疾病和幸福感。EXPANSE工具箱将通过暴露组中心向EXPANSE之外的利益相关方和组织开放。暴露组中心是一个网络支持的"开放科学、共同创造"门户，科学家、政策制定者和私营部门用户可以在其中上传、访问和分享暴露组数据、方法和工具，同时在虚拟工作区中协作开展联合研发项目。该中心将允许用户创建自己的工作区，并设置特定的（分级）访问权限以及相应的知识产权和隐私保护措施。

### 结论

EXPANSE旨在提供可操作的数据和见解，以改善现代城市环境中的健康与福祉。以明确生成政策相关信息为目标，该项目专注于生成和汇总大规模研究数据，以实现有意义的推断。

该项目将在城市暴露组和内部暴露组评估、统计方法、生物信息学方法、潜在干预措施影响评估策略，以及向公民和政策制定者等利益相关者传达结果的策略方面实现创新。这些创新将作为一套工具，通过EXPANSE工具箱和欧洲人类暴露组网络的分发工具箱共享。利益冲突声明：作者声明，他们与本报告内容不存在利益冲突。