基于时间营养学的饮食干预对代谢性疾病的影响

《Precision Nutrition》：Effect of chrono-nutrition–based dietary intervention on metabolic disease

　　

时间营养学（Chrono-nutrition）研究营养、昼夜节律系统和代谢之间的相互作用。昼夜节律时钟通过调整个体的行为以应对外部环境，从而维持稳态。饮食是昼夜节律时钟的一个强授时因子。不规律的就餐习惯会削弱进食/禁食循环，扰乱昼夜节律系统，并引发不良的代谢效应和慢性疾病。涉及食物质量、数量以及进餐时间模式的饮食干预措施有益于昼夜节律系统和个体健康。许多功能性营养素，如咖啡因和多酚类化合物，据报道能够调节昼夜节律系统和健康状态。限时进食（Time-restricted eating, TRE）是一种可行的间歇性禁食形式，在降低高脂饮食诱导的肥胖和代谢综合征的发生率方面前景广阔。本综述讨论了营养与昼夜节律时钟相互作用研究的最新进展。同时，我们还讨论了针对昼夜节律时钟失同步所诱发的代谢性疾病目前的饮食治疗策略。基于时间营养学理论的饮食干预措施将有助于未来代谢性疾病的治疗。

引言

人类的进食模式与食物可得性、饥饿和饱腹感、社会习惯等因素有关。进食、昼夜节律时钟与代谢之间的关系在时间营养学中被研究。人类的昼夜节律时钟由位于下丘脑视交叉上核（SCN）的中央时钟和遍布全身的周围时钟组成。昼夜节律系统具有可塑性，食物和进食方案在分子和行为水平上对昼夜节律时钟进行授时。昼夜节律时钟的紊乱会导致慢性疾病。现代生活方式，如摄入过多的西方饮食、不规律的进餐时间、睡眠不足和慢性时差反应，增加了肥胖、糖尿病和心血管疾病等代谢性疾病的发生率。限时进食（TRE）是一种颇具吸引力的饮食方法，它限制每日的进食时间窗口。目前已有许多针对动物和人类的研究。本综述重点关注现有证据，探讨进食模式（包括营养构成和进餐时间）对昼夜节律时钟和代谢性疾病的影响。我们旨在寻找有前景的基于时间营养学的饮食干预措施，以改善生活不规律人群的健康状态，并减轻代谢性疾病。

昼夜节律时钟与时间营养学

昼夜节律也称为昼夜节律时钟，其周期约为24小时，由内源性分子振荡器调节。哺乳动物的昼夜节律系统包括中央时钟和周围时钟。中央时钟（主时钟）位于下丘脑的视交叉上核，接收来自视网膜的光输入。此外，体内几乎所有的细胞和组织都受周围时钟调节，以调整特定组织在白天和夜晚的功能。肝脏时钟调节禁食期血糖控制。胰腺时钟调节胰岛素分泌及对葡萄糖的反应。脂肪组织中的时钟调节脂肪储存。肌肉中的时钟对葡萄糖摄取和代谢至关重要。

昼夜节律时钟的核心是一系列组织有序的转录-翻译反馈环（TTFL）。昼夜节律时钟的稳态由转录、翻译和翻译后修饰水平的正负反馈调节机制组成。所有细胞中的核心转录因子是CLOCK（节律运动输出缺失）和BMAL1（脑和肌肉ARNT样蛋白1）。它们形成异二聚体，并调节Period（Per）和Cryptochrome（Cry）基因的转录。PER和CRY蛋白作为负反馈抑制CLOCK/BMAL1的转录激活，从而抑制Per和Cry基因的转录。一旦PER和CRY蛋白水平下降，此循环便重新开始。此外，CLOCK/BMAL1异二聚体还调节核激素受体，如Rev-Erb和视黄酸受体相关孤儿受体（Ror）的表达，后者对Bmal1基因的表达式有负向和正向调节作用。主要CLOCK/BMAL1环路在转录水平上调节一系列次级转录/翻译环路，并涉及大量的翻译后修饰过程。这些过程协同作用，以维持稳定的24小时生物钟节律。受CLOCK/BMAL1环路在转录水平上调节的基因被称为时钟控制基因。这些时钟控制基因对代谢和细胞节律至关重要。

事实上，小鼠和人体大多数组织中的mRNA和蛋白质表达均呈现振荡特性。组织中约40%的基因表达具有节律性。Nr1d1和Nr1d2是最具节律性的转录本。小鼠代谢组学表明，超过50%的代谢物具有节律性。许多代谢途径和基因也是昼夜节律时钟调节因子的靶标。小鼠中Bmal1、Clock、Per1/2、Cry1/2、Rev-Erbα等关键昼夜节律时钟基因的基因突变或缺失会导致进食行为和代谢紊乱。

昼夜节律时钟的分子组成受许多因素的影响，如营养素的摄入、光/暗周期和运动等。昼夜节律紊乱与肥胖、糖尿病和心血管疾病等异常代谢表型相关。时间营养学研究食物摄入、昼夜节律时钟与代谢健康之间的关系。

调节昼夜节律时钟的饮食成分

我们所吃的食物会调节基因表达，包括昼夜节律基因的表达。肝脏中时钟基因（如Per1/Per2）的表达会随进食而变化。当小鼠饲喂高脂饮食时，其活动模式、时钟相关基因、核受体和时钟相关基因均发生变化。与正常饮食相比，高蛋白低碳水化合物饮食能促进肝脏和肾脏中时钟基因的表达，并增加大脑和肌肉中BMAL1和CRY1的表达。当饮食从等能量的低碳水化合物低脂饮食转变为低碳水化合物高脂饮食时，皮质醇的节律幅度会增加。据报道，棕榈酸和二十二碳六烯酸（DHA）对BMAL1表达有不同影响。此外，肝脏时钟基因的表达会受饮食中DHA和二十碳五烯酸（EPA）含量的影响。

除了这些宏量营养素外，生物活性化合物也能与时钟相互作用以调节昼夜节律。色氨酸是血清素和褪黑素的 precursor，参与睡眠调节。食用富含色氨酸的谷物对睡眠/觉醒周期有有益影响。在鸡蛋、牛奶、坚果、水果和种子中发现的褪黑素能有效调节昼夜节律时钟。

一些植物化学物质也能调节时钟节律并对慢性代谢性疾病产生有益影响。酚类化合物是植物中丰富的代谢物。多酚类化合物如酚酸、黄烷酮、黄酮类、单宁、木脂素、 stilbenes 和姜黄素具有降体重、抗炎和抗氧化活性。多酚的作用机制多样，其中调节分子和行为昼夜节律也是一个重要方式。咖啡因是许多食物中最常用的精神活性化合物。小鼠研究表明，咖啡因会影响周围组织中时钟基因的表达。晚上喝咖啡会延迟昼夜节律时钟。关于如何利用这些物质以最大化其影响，仍需更多研究。

食物成分或其代谢物通过相关受体和激酶影响生物节律，例如过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、Sirtuins（SIRTs）和腺苷5'-单磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）。PPARα主要表达于肝脏、心脏、骨骼肌、棕色脂肪组织（BAT）、肠道和肾脏，促进能量消耗，并影响脂肪酸转运、酯化和氧化。PPARα与Bmal1基因的启动子区域结合。BMAL1通过CLOCK/BMAL1异二聚体调节PPARα的表达。

SIRTs是一族参与细胞代谢、衰老以及其他过程（如调节昼夜节律系统）的去乙酰化酶。SIRT1和SIRT6对代谢节律的调节非常重要。SIRT1与CLOCK/BMAL1结合，并促进PER2的去乙酰化和降解，从而影响生物节律。此外，SIRT1作用于腹内侧下丘脑时钟，并调节进食行为的昼夜节律。SIRT6调节参与胆固醇和脂肪酸代谢相关基因的表达。

细胞内的氧化还原状态也可通过调节TTFL来影响周围组织的昼夜节律时钟。CLOCK蛋白仅在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）存在的情况下，才能与BMAL1和DNA上的E-box序列结合。氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）会抑制CLOCK-BMAL1复合物与DNA结合。因此，细胞内的氧化还原状态通过影响clock-BMAL1复合物的转录活性来影响昼夜节律时钟。CLOCK/BMAL1复合物调节烟酰胺磷酸核糖转移酶的表达，从而影响NAD+的合成。NAD+是SIRT1的重要辅因子，而SIRT1调节CLOCK/BMAL1的活性。

你吃多少食物以及何时进食会影响体内的营养素含量，AMPK和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）等能量感受器会随之改变。在禁食状态下，当能量供应减少时，AMP/腺苷三磷酸（ATP）比值升高，AMPK被激活以产生更多ATP。当能量供应增加时，mTOR被激活以增强合成代谢。此外，还有许多营养素或其代谢物可以直接或间接激活AMPK和mTOR信号通路。AMPK在周围组织中磷酸化并稳定化CRY1。mTORC1效应激酶核糖体S6蛋白激酶1（S6K1）对BMAL1的磷酸化对于BMAL1与翻译机器结合至关重要。据报道，PER2作为一种支架蛋白，能抑制mTORC1复合物的活性。

图1总结了昼夜节律时钟环路与代谢调节因子之间分子相互作用的最新知识。

（图1）：昼夜节律时钟与代谢感受器之间的相互作用。AMPK，腺苷5'-单磷酸（AMP）激活的蛋白激酶；BMAL1，脑和肌肉ARNT样蛋白1；CLOCK，节律运动输出缺失；CRY，隐花色素；mTORC1，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1；PER，周期蛋白；PPARα，过氧化物酶体增殖物激活受体α；ROR，视黄酸受体相关孤儿受体；S6K1，S6蛋白激酶1；SIRT，Sirtuins。主要CLOCK/BMAL1环路在转录水平上调节一系列靶基因，包括Per、Cry、Rev-Erb、Ror和其他基因。PER和CRY复合物抑制CLOCK/BMAL1异二聚体。许多代谢调节因子，如PPAR、SIRT、AMPK和mTOR，通过翻译后修饰过程影响昼夜节律时钟。该图由BioRender.com创建。

进餐时间同步昼夜节律时钟

进食时间是调节昼夜节律时钟的重要因素，被称为食物授时振荡器。目前，食物授时振荡器在组织学和分子水平的机制尚不完全清楚。这些振荡器包括脑结构、神经化学信号通路和激素。进食时间是否与昼夜节律时钟匹配对于有益的健康结果至关重要。进食/禁食循环受多种转录因子和蛋白质调节。白天，产生糖原和脂肪的基因高表达。在禁食期，与肝糖原分解和脂肪分解相关的基因主要过表达。任何影响这些过程的因素都会影响身体的能量代谢。据报道，进餐延迟5小时导致血浆葡萄糖节律和脂肪组织Per2 mRNA节律延迟，表明进食时间在同步昼夜节律系统方面发挥作用。

在细胞水平上，当发生营养挑战时，昼夜节律时钟调节参与营养转运、摄取、利用和储存的基因转录。进食时间主要由固有的昼夜节律系统调节。当定期在预期时间进食时，昼夜节律时钟调节营养感知基因的转录。然而，当进食时间不规律时，昼夜节律系统会被扰乱以适应新的进食时间。慢性进食模式紊乱可能是代谢异常的基础。

现代生活方式，如人工照明、时差反应和轮班工作，影响进餐时间。进餐时间改变，如跳过早餐和增加零食频率，与人类的不良代谢效应（如超重和肥胖）相关。吃得太晚会导致体重增加和异常的昼夜节律时钟。进餐不规律是指每天进餐时间和食量各不相同。研究表明，早餐不规律和餐间零食与代谢综合征风险显著相关（早餐的比值比[OR]为1.34，95%置信区间[CI]为0.99-1.81；餐间零食的OR为1.36，95% CI为1.01-1.85）。午餐能量摄入不规律与代谢综合征的发生显著相关，而早餐不规律与10年后代谢综合征的发生显著相关。这些研究表明，不规律的进食模式和能量摄入会增加代谢综合征的风险。

间歇性禁食（IF）是指间歇性地禁食。间歇性禁食是一种饮食干预策略，包含禁食期和进食期。

最常用的间歇性禁食（IF）方案包括：(1) 每日进食限制在几小时内（通常为 4–10 小时），这在动物研究中也称为限时喂养（TRF），在人类研究中称为限时进食（TRE）；(2) 隔日禁食；(3) 改良隔日禁食；(4) 5 天进食：2 天禁食。在 TRF 中，进食限制在 4 到 12 小时内，热量摄入不变。TRF 通过影响节律相关基因的表达，调节肝脏、肌肉和脂肪组织等代谢器官的周边钟。许多这些机制实验都是在动物身上进行的。据报道，食物剥夺会抑制小电导钙激活钾通道 3（SK3）的表达，这有助于禁食诱导的阿黑皮素相关肽（AgRP）和神经肽 Y（NPY）共表达神经元的激活。AgRP 钟在调节肝脏能量代谢中至关重要，这反映在阿黑皮素特异性敲除 Bmal1 会增加小鼠肝脏葡萄糖生成的结果中。此外，TRF 促进了高脂饮食小鼠 mTOR 和 AMPK 通路的激活。AMPK 的激活会磷酸化 CRY1（一种生物钟抑制因子），并诱导 CRY 降解。大鼠的肠道微生物节律也可能受 TRF 影响，且独立于宏量营养素组成。然而，据报道，超重男性的短期 TRE 会影响血清和肌肉代谢物的节律性，而核心钟基因的表达未发生变化。IF 和 TRF 调节生物钟的机制需要更多研究以找到关键调节因子。

时间营养学与代谢疾病的关系

肥胖、糖尿病和心血管疾病是复杂的、多基因的疾病，受饮食和运动等许多环境因素的影响。越来越多的证据表明，昼夜节律钟在能量代谢中发挥着重要作用。长期异常的昼夜节律钟会诱发许多疾病，如肥胖、葡萄糖耐量异常、心血管疾病、焦虑、抑郁、癌症等。更好地了解营养与昼夜节律钟之间的相互作用有助于疾病的预防和治疗。

表 1 列出了过去 5 年发表的部分关于有无热量控制的 TRE 的随机对照试验（RCT）。与其他 IF 方案相比，无热量控制的 TRE 操作简单，易于实施（遵守 TRE 时间表的依从性高）。如果饮食能量摄入受到限制，体重减轻率可能会更高。

表 1 限时进食对代谢疾病的影响

| 参考文献 | 参与者 | 研究持续时间 | 干预措施 | 体重 | 内脏脂肪 | 腰围 | BMI (kg/m2) | 血压 | 血清脂质 | HbA1c | HOMA-IR | 空腹血糖 (mg/dL) | 空腹胰岛素 (μIU/mL) |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| Lin et al, 2023 [69] | N = 90，肥胖，胰岛素抵抗 | 12 个月 | (1) 8 小时 TRE (12:00–20:00)
(2) CR (25%)
(3) 对照 + E3:E13 | (1) *?5%
(2) *?5%
(3) 无显著变化 | (1) *?5%
(2) *?5%
(3) 无显著变化 | 无显著变化 | 不可用 | 不可用 | 无显著变化 | LDL, HDL-c, TG: 无显著变化 | 无显著变化 | 无显著变化 | 无显著变化 | 无显著变化 |
| Pavlou et al, 2023 [70] | N = 75，肥胖和 T2D | 6 个月 | (1) 8 小时 TRE (仅 12:00 至 20:00 进食，不计卡路里)
(2) CR (每日 25% 能量限制)
(3) 对照 | (1) *?3.56%
(2) ?1.78% | 无显著变化 | (1) *?3.44 cm
(2) *?3.5 cm | (1) *?1.41
(2) ?0.52 | SBP, DBP (无显著变化) | 血浆脂质 (无变化) | (1) * ?0.91%
(2) * ?0.94% | 不可用 | (1) * ?42.53 mg/dL
(2) * ?48.55 mg/dL | 不可用 |
| Domaszewski et al, 2023 [71] | N = 116，超重老年男女 | 6 周 | (1) TRE (12:00–20:00)
(2) 教育对照 | (1) 男性：*?1.8 kg;
女性：*?1.3 kg
(2) 无显著变化 | (1) 男性：* ?0.54 kg;
女性：无显著变化
(2) 无显著变化 | (1) 男性：*?2.9 cm;
女性：无变化
(2) 无显著变化 | (1) 男性：?0.5;
女性：?1.4
(2) 无显著变化 | 不可用 | 不可用 | 不可用 | 不可用 | 不可用 | 不可用 |
| Zhang et al, 2022 [72] | N = 63，超重和肥胖年轻成人 | 8 周 | (1) 6 小时 eTRE (07:00–13:00)
(2) 6 小时 lTRE (12:00–18:00) | (1) *?3.5 kg (?4.6%)
(2) *?2.9 kg (?3.7%)
(3) ?0.2 kg | (1) *?13.3 cm2
(2) *?14.2 cm2
(3) ?3.2 kg | (1) *?5.6
(2) ?3.9
(3) ?1.4 cm | (1) *?1.2
(2) *?1
(3) ?0.1 | SBP:
(1) *?5.5
(2) ?1.6
(3) ?0.9
DBP: 无显著变化 | TC, TG、HDL-c: 无显著变化
LDL-C:
(1) *19.2 mg/dL
(2) *19.7 mg/dL
(3) 12.5 mg/dL | 无显著变化 | (1) *?0.7
(2) ?0.2
(3) 0.2 | 无显著变化 | (1) *?3.4
(2) ?1.6
(3) 0.4 |
| Xie et al, 2022 [73] | N = 90，无肥胖的健康志愿者 | 5 周 | (1) eTRE (06:00 至 15:00 之间不超过 8 小时)
(2) mTRE (11:00 至 20:00 之间不超过 8 小时)
(3) 对照 | (1) *?1.6 kg
(2) ?0.2 kg
(3) 0.3 kg | 不可用 | 不可用 | 不可用 | SBP, DBP (无显著变化) | HDL-c, LDL-c, TG: 无显著变化 | 不可用 | (1) *?0.18
(2) 0.39
(3) ?0.05 | (1) *?0.59 mmol/L
(2) ?0.18 mmol/L
(3) 0.16 mmol/L | 不可用 |
| Lowe et al, 2020 [74] | N = 141，超重和肥胖的男女 | 12 周 | (1) 8 小时 TRE (12:00–20:00)
(2) CMT | (1) ?0.94 kg
(2) ?0.68 kg | 无显著变化 | 无显著变化 | 不可用 | SBP, DBP (无显著变化) | TC, LDL-c, HDL-c, TG: 无显著变化 | 无显著变化 | 无显著变化 | 无显著变化 | 无显著变化 |
| Suthutvoravut et al, 2023 [75] | N = 72，空腹血糖受损患者 | 12 周 | (1) TRE + BE (行为经济学干预)
(2) TRE 9 小时 (08:00–17:00)
(3) 常规护理 | 无显著变化 | 不可用 | 不可用 | 不可用 | (1) SBP: 无显著变化，
(2) DBP: *?5.28 mmHg | (1) 总胆固醇，LDL-c, HDL-c: 无显著变化
(2) TG *?18.54 mg·dL | (2) *?0.24% | (2) *?0.61 | (2) *?4.74 mg/dL | (2) *?1.94 |
| Haganes et al, 2022 [76] | N = 131，超重/肥胖女性 | 7 周 | (1) TRE (≤10 小时每日进食窗口)
(2) HIIT
(3) TRE + HIIT
(4) 无干预 | (1) *?2.1 kg
(2) *?1.7
(3) *?3.6 | (1)* ?8 cm2
(2)* ?9.2 cm2
(3)* ?16.8 cm2 | 不可用 | 不可用 | SBP, DBP (无显著变化) | 总胆固醇，LDL-c, HDL-c, TG: 无显著变化 | (1) ?0.5
(2) ?0.7
(3) * ?1.1 | 无显著变化 | 空腹血糖：无显著变化；
夜间血糖：
(1)* ?0.4 (2) ?0.2 (3) ?0.3 | 无显著变化 |
| Quist et al, 2024 [77] | N = 100，丹麦 2 型糖尿病高风险个体 | 3 个月 | (1) 自选 10 小时每日进食窗口，置于 06:00 至 20:00 之间
(2) 对照 | (1) ?0.8 kg (无显著变化) | 不可用 | 不可用 | 不可用 | 不可用 | LDL-c: 无显著变化 | 无显著变化 | 不可用 | 无显著变化 | 无显著变化 |
| Cienfuegos et al, 2020 [78] | N = 58，肥胖成人 | 8 周 | (1) 4 小时 TRE (15:00–19:00)
(2) 6 小时 TRE (13:00–19:00)
(3) 对照 | (1) *?3.2%
(2) *?3.2%
(3) 0.1% | 无显著变化 | 不可用 | 不可用 | SBP, DBP (无显著变化) | LDL-c, HDL-c, TG: 无显著变化 | 无显著变化 | (1) *?0.8
(2) *?0.5
(3) 1 | 无显著变化 | (1) *?2.3
(2) *?1.9
(3) 3.5 |
| de Oliveira Maranh?o Pureza et al, 2020 [79] | N = 58，低收入肥胖女性 | 12 个月 | (1) 低能量饮食 + 12 小时 TRE
(2) 低能量饮食 | 无显著变化 | 不可用 | 无显著差异 | 无显著差异 | SBP, DBP (无显著变化) | 不可用 | 不可用 | 不可用 | 不可用 | 不可用 |
| Dawson et al, 2024 [80] | N = 17，体重正常或超重的健康成人 | 18 天 | (1) eTRE: 6 + E3:E14 小时窗口，较早时段 (08:00–14:00)
(2) 对照：12 小时能量匹配进食时间表 (08:00–20:00) | 无显著变化 | 不可用 | 不可用 | 不可用 | 不可用 | 总胆固醇，LDL-c, HDL-c, TG: 无显著变化 | 不可用 | (1) *?0.26 | 夜间血糖：
(1) *?7.9 mg/dL
空腹血糖：
(1) *?4 mg/dL | (1) *?1.1 |

BE, 行为经济学干预；BMI, 身体质量指数；CMT, 恒定进餐时间；CR, 热量限制；DBP, 舒张压；eTRE, 早期限时进食；HDL-c, 高密度脂蛋白胆固醇；HIIT, 高强度间歇训练；HOMA-IR, 胰岛素抵抗稳态模型评估；LDL-c, 低密度脂蛋白胆固醇；lTRE, 晚期限时进食；mTRE, 日间限时进食；SBP, 收缩压；T2D, 2 型糖尿病；TC, 总胆固醇；TG, 甘油三酯；TRE, 限时进食。

在一些研究中，体重没有显著下降。Lowe 等人研究了 TRE 对超重和肥胖男女体重下降和其他代谢参数的影响，持续 12 周，与恒定进餐时间（CMT）对照组（每日三餐结构化进食）相比，TRE (12:00–20:00) 并未导致体重下降和相关代谢标志物的改善。Lowe 等人的 TRE 方案与 Pavlou 等人相同，均为 8 小时 TRE (12:00–20:00)。然而，Pavlou 等人的体重减少了?3.56%，而 Lowe 等人的体重没有变化。体重的不同结果可能归因于不同的疾病背景和研究持续时间。Quist 等人研究了 TRE 干预对患有超重或肥胖且 2 型糖尿病高风险个体的影响。干预 3 个月后，在 TRE 组和对照组之间未检测到具有临床意义的体重下降或心脏代谢健康的改善。在 de Oliveira Maranh?o Pureza 等人的研究中，使用了低能量饮食。12 个月后，TRE 显示对体重减轻没有影响。Dawson 等人发现，在两种进食时间表期间体重保持稳定。

其他研究报告称，TRE 干预后体重有所降低。Haganes 等人发现，TRE（≤10 小时每日进食窗口）降低了超重/肥胖女性的体重和脂肪量。Domaszewski 等人报告称，6 周的 TRE 干预导致男女体重显著下降。然而，体重减轻低于基线的 5%。只有一项研究报告了 5% 的体重减轻。因此，这些研究报告的 TRE 在这些人群中难以达到临床显著性。

对于 2 型糖尿病（T2D）成人，以前的研究表明 TRE 使体重减少 1% 到 4%。糖化血红蛋白（HbA1c）降低 1.5%。然而，这些研究的持续时间较短，范围为 3 到 12 周。Pavlou 等人发现，6 个月的 TRE（?3.6%）干预在减肥和降低 HbA1c 水平方面比热量限制（CR）（?1.8%）更有效。对于肥胖和胰岛素抵抗人群，据报道 TRE 可以改善胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）、平均血糖和空腹胰岛素。据报道，TRE 还可以降低夜间血糖。6 小时 TRE (08:00–14:00) 改善心脏代谢健康标志物，包括 24 小时血糖、血糖变异性 和胰岛素敏感性，与 12 小时能量匹配进食时间表相比。然而，其他研究中这些参数并未改变。这可能归因于不同程度的胰岛素抵抗。Xie 等人的研究发现，对于没有肥胖的健康志愿者，TRE 改善了空腹血糖，减少了总体质量和脂肪度。这些研究表明 TRE 在降低血糖方面的潜力。

对于心脏代谢健康标志物，Zhang 等人报告了收缩压（SBP）降低，Suthutvoravut 等人报告了舒张压（DBP）降低。空腹血糖受损患者的血清甘油三酯（TG）通过 9 小时 TRE (08:00–17:00) 降低。其他研究报告称，血压和血清脂质无显著差异。这些结果也与这些研究的参与者有关，主要是伴有胰岛素抵抗或 T2D 的肥胖患者，很少有这些研究直接针对心血管疾病患者进行。在这些研究中，通过 TRE 降低血清脂质并不容易。

这些研究中的 TRE 方案有所不同。Cienfuegos 等人的研究表明，4 小时和 6 小时 TRE 产生的体重、能量摄入、胰岛素抵抗和氧化应激降低幅度相当。何时开始 TRE 干预对结果也很重要。据报道，6 小时早期限时进食（eTRE）和晚期限时进食（lTRE）产生的体重减轻与对照组相当，而 6 小时 eTRE 降低了 SBP、平均血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗和瘦素，而 lTRE 仅降低了瘦素。另一项研究表明，eTRE 在改善胰岛素敏感性、减少总体质量和脂肪量方面比日间限时进食（mTRE）更有效。需要更多研究来寻找更有效的 TRE 方案以调节代谢相关参数。此外，目前研究的持续时间长短不一，大多数持续几周，最长为 6 个月和 12 个月。

某些研究报告了不良反应。Lowe 等人报告 TRE 组肢体瘦体重和肢体瘦体重指数显著降低。Cienfuegos 等人的研究也报告了瘦体重减少。Quist 等人报告了一个皮下结节以及手臂使用时的疼痛。此外，Zhang 等人报告 6 小时 eTRE (07:00–13:00) 和 6 小时 lTRE (12:00–18:00) 组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）增加。需要后续 RCT 研究来关注这些潜在变化。

结论与展望

近年来许多研究报告了营养与昼夜节律钟之间的相互影响。昼夜节律钟在能量稳态中发挥着重要作用。影响昼夜节律钟的不同因素，例如饮食成分、食物摄入量、进食时间、运动时间和睡眠调节个体健康。本综述主要关注饮食成分和进食时间对昼夜节律钟的作用，以及通过时间营养学方案治疗代谢疾病。睡眠剥夺和体力活动减少等混杂因素需要进一步的系统评价。某些生物活性化合物，如咖啡因、陈皮素、白藜芦醇等，已显示会影响昼夜节律系统从而影响健康。然而，关于 TRE 对某些代谢生物标志物的影响，报道了不同的结果。这些 TRE 对代谢疾病风险因素的不一致影响可能归因于不同的 TRE 策略和参与者的基本生理状况。目前关于 TRE 方案对代谢疾病影响的研究是有限的。

需要更多设计严谨、随机对照、样本量大、干预措施严格且治疗周期更长的研究，以明确时间营养学（chrono-nutrition）对代谢结局的影响。生活方式改变是预防和管理肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的首要建议。然而，改变习惯性饮食模式并严格遵守饮食方案并不容易。考虑到个体差异（如性别、年龄、体重、遗传差异、微生物组、时间型别等），未来有望提供高效、可接受且可行的、针对时间营养学的精准饮食建议。单细胞组学（如基因组学、转录组学和代谢组学方法）和机器学习是未来制定精准营养策略的有力工具。进食时间对代谢的影响目前是一个活跃的研究领域。然而，对于儿童、1型糖尿病患者、严重肾脏疾病和癌症患者等人群，限时进食（TRE）可能产生不利影响[81]。未来需要进一步研究如何使进餐时间与个体的内部生物钟（如晚型时间型和早型时间型）相协调。此外，还需要更多关于最佳进食窗口持续时间、一天中进食时间以及进食频率对代谢影响的研究[82]。