血管生成素样蛋白4通过促进肾小管上皮细胞衰老驱动慢性肾脏病进展的机制研究

《Cell & Bioscience》：Circulating ANGPTL4 predicts CKD and ESKD risk: insights from large-scale proteomics and senescence mechanisms

　　

摘要

背景

全球慢性肾脏病（CKD）的负担正在显著增加，老龄化被认为是与加速生物学衰老和较差肾脏预后相关的主要风险因素。越来越多的证据将血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）与衰老和CKD发病机制联系起来，提示其作为治疗靶点的潜力，值得进一步探索。

方法

我们在一项人类队列研究中分析了53,014名数据完整的英国生物样本库参与者，采用多变量Cox回归分析、Pearson相关分析和中介分析，并在外部队列中验证了研究结果。为探究ANGPTL4在CKD中的作用，我们建立了两种小鼠模型：5/6肾切除诱导的CKD模型和单侧输尿管梗阻（UUO）模型。我们通过尾静脉注射携带ANGPTL4的AAV9病毒，在UUO小鼠中过表达该蛋白，并利用ANGPTL4^?/?小鼠进行功能缺失研究。在体外HK-2细胞衰老模型中，结合肾脏组织的单细胞RNA测序，用于确定细胞来源和下游通路。

结果

我们的研究阐明了ANGPTL4在CKD中的多重作用。英国生物样本库数据库分析显示，血清ANGPTL4水平与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负相关。CKD患者以及年龄相关CKD亚组（包括高血压性肾病、糖尿病肾病和膜性肾病）中均观察到ANGPTL4水平升高。ANGPTL4水平每增加一个标准差（SD），CKD发病风险增加22.7%。较高的ANGPTL4水平还与CKD相关衰弱、死亡率、心力衰竭和动脉粥样硬化性疾病相关，并与衰老及促炎/促纤维化因子呈正相关。在体实验中，ANGPTL4表达在5/6肾切除（Nx）和UUO小鼠模型中均上调。ANGPTL4基因敲除减轻了肾损伤，而过表达则加重了肾纤维化。在功能层面，ANGPTL4与D-半乳糖协同诱导体外小管细胞衰老，该过程通过激活PI3K/AKT/mTOR通路介导。

结论

ANGPTL4是CKD进展的关键驱动因素，主要通过促进肾小管上皮细胞衰老发挥作用，凸显了其作为CKD治疗靶点的潜力。