CMPK2 通过线粒体 DNA 损伤介导多柔比星心脏毒性及 FAD 靶向保护机制

《Cellular & Molecular Biology Letters》：The CMPK2–mtDNA axis mediates doxorubicin cardiotoxicity: mechanistic links to STAT1 transcription and FAD-mediated inhibition

　　摘要**目标**多柔比星是一种广泛使用的化疗药物，但其临床应用受到剂量依赖性心脏毒性的限制。从线粒体功能障碍到心脏炎症反应之间的精确机制仍不明确。**方法与结果**我们利用心肌细胞特异性CMPK2基因敲除和过表达小鼠模型，结合AAV9介导的体内心脏基因递送和体外分子检测，阐明了线粒体核苷酸代谢酶CMPK2在多柔比星诱导的心肌病中的作用。采用荷瘤小鼠模型评估对抗肿瘤疗效的影响。CMPK2在多柔比星损伤的心脏中表达显著上调。心肌细胞特异性CMPK2过表达加剧了DOX引起的心脏功能障碍、萎缩、氧化应激和纤维化，而CMPK2敲低则减轻了这些病理改变。在机制上，CMPK2驱动线粒体DNA的氧化损伤和胞质泄漏，随后触发NLRP3炎症小体激活。我们进一步鉴定出STAT1是CMPK2的转录激活因子。重要的是，天然辅酶黄嘌呤腺嘌呤二核苷酸（FAD）直接与CMPK2结合，阻断其下游信号传导。FAD给药缓解了多柔比星诱导的心脏损伤，且未损害小鼠的抗肿瘤疗效。**结论**我们的研究确立CMPK2是多柔比星心脏毒性的关键介导因子，将STAT1介导的转录调控与mtDNA依赖的NLRP3炎症小体激活整合为统一的病理轴。利用FAD靶向该轴代表了一种前景广阔且具有选择性的心肌保护策略，解决了心脏肿瘤学领域的一大挑战。**图形摘要**（图片）