百草枯与鱼藤酮联合暴露诱发帕金森病的协同机制及关键分子枢纽研究

《Human Genomics》：Machine learning combined with multidimensional validation identifies SNCA and NR2F2 as key hubs implicated in paraquat and rotenone co-exposure-induced Parkinson’s disease

　　

摘要

背景

百草枯（PQ）和鱼藤酮（Rot）等农药的联合暴露是帕金森病（PD）的重要危险因素。然而，其联合暴露背后的协同致病机制仍知之甚少。本研究旨在阐明百草枯与鱼藤酮联合暴露后驱动帕金森病发病的关键分子枢纽及相互作用网络。

方法

本研究采用整合分析框架，结合生物信息学、机器学习（ML）及多层次验证手段。从毒理学数据库中检索农药靶点，并通过差异表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA），与从GEO转录组数据中鉴定出的帕金森病相关基因进行交叉比对。对候选靶点进行功能富集分析。采用多种机器学习算法并结合SHAP分析，用于识别和排名核心基因。最后，利用分子对接、分子动力学（MD）模拟及体外实验进行验证。

结果

本研究鉴定出41个农药-疾病共同靶点，主要富集于神经递质受体信号通路和多巴胺能突触通路。机器学习分析筛选出四个核心基因（SNCA、NR2F2、ARG1和HTR2A），其中SNCA和NR2F2被确定为最重要的预测因子。分子对接和分子动力学模拟表明，这些农药与核心蛋白之间存在稳定的结合相互作用。此外，体外实验显示，百草枯与鱼藤酮联合处理可协同上调SNCA和NR2F2的表达。

结论

百草枯和鱼藤酮共同靶向特定基因和信号通路，从而诱导协同神经毒性，进而促进帕金森病的病理发展。SNCA和NR2F2被鉴定为参与此协同作用的关键枢纽。本研究为联合暴露机制提供了新的见解，并突出了潜在生物标志物在早期检测和干预治疗中的价值。