脑淀粉样血管病中TREM2缺失的区域特异性效应及不同脑区病理机制解析

《Journal of Neuroinflammation》：TREM2 deficiency causes region-specific brain effects in a mouse model of cerebral amyloid angiopathy

　　脑淀粉样血管病（CAA）是导致认知衰退的主要血管因素，见于85–95%的阿尔茨海默病（AD）患者。尽管其患病率很高，但CAA导致神经退行性变的具体机制仍知之甚少。髓系细胞触发受体2（TREM2）是一种仅由小胶质细胞表达的天然免疫受体，可调控小胶质细胞的活化、吞噬作用和淀粉样蛋白清除，从而影响神经炎症进程。TREM2功能缺失突变会显著增加AD发病风险，但其在CAA病理中的作用仍不明。为此，我们将易在血管中大量积聚淀粉样蛋白的家族性丹麦型痴呆（Tg-FDD）小鼠模型与TREM2基因敲除（mTrem2-/-）小鼠交配，构建了Tg-FDD/mTrem2-/-动物模型。组织学和组织转录组学分析揭示了TREM2缺失具有区域特异性效应。在大脑皮层中，TREM2缺失显著减少了血管淀粉样蛋白沉积，并伴随tau病理的减轻。相反，在小脑中，TREM2缺失加剧了血管淀粉样蛋白的积聚，促进了星形胶质细胞增生，并加重了tau病理。转录组谱分析进一步揭示了皮层与小脑之间存在不同的神经炎症特征，尤其在细胞因子信号、细胞外基质重塑和脂质代谢方面差异显著。综上所述，这些发现表明TREM2缺失会对CAA产生区域特异性的影响，揭示了血管淀粉样蛋白病理中显著的脑区变异性，并强调了在开发基于TREM2的治疗方法时考虑这些脑区差异的重要性。