低度肺部炎症通过TRIM5-NLRP3信号轴加重创伤性脑损伤后的继发性神经炎症

《Journal of Neuroinflammation》：TRIM5 drives lung–brain inflammatory priming to exacerbate traumatic brain injury

　　

摘要

背景

创伤性脑损伤（TBI）的预后受继发性神经炎症反应的强烈影响；然而，既往存在的周围性炎症状态对创伤后脑病变的贡献仍未得到充分认识。低度肺部炎症是一种常见的临床状况，与慢性呼吸疾病、环境暴露及反复感染相关，但其对TBI易感性的影响尚未得到充分阐明。本研究探讨了亚临床肺部炎症预处理是否加重TBI预后，并探索了潜在的分子机制。

方法

在可控性皮层撞击（CCI）诱导的TBI之前，通过反复低剂量气管内注射脂多糖（LPS）诱导小鼠产生低度肺部炎症预处理。通过行为学、组织学、转录组学及分子生物学分析评估神经功能结局和神经炎症反应。利用Trim5基因敲除小鼠、Cx3cr1启动子驱动的AAV介导TRIM5过表达、批量RNA测序以及NLRP3炎性体药理学抑制来探究潜在机制。

结果

反复低剂量肺部炎症预处理显著加重了TBI后的神经功能障碍、认知缺陷、小胶质细胞激活和神经元损伤，尽管未出现明显的肺损伤或全身疾病行为。转录组分析发现，肺部炎症预处理联合TBI后，脑内Trim5持续上调并富集了与炎性体相关的路径。TRIM5主要在小胶质细胞中表达，并促进了一种以继发性损伤反应性增强为特征的炎症预处理状态。Trim5的全基因组敲除显著减轻了肺部炎症诱导的TBI病理加重，而Cx3cr1启动子驱动的TRIM5过表达在无既往肺部炎症的情况下再现了上述病理表型。从机制上看，比较转录组及组织学分析发现，NLRP3炎性体过度激活是TRIM5调控的主要下游通路。使用MCC950药理学抑制NLRP3炎性体显著减轻了TBI后TRIM5介导的神经炎症损伤和行为功能障碍。

结论

本研究结果发现，低度肺部炎症是一个此前被低估的因素，能够增加创伤性脑损伤后对继发性神经炎症损伤的易感性。本研究进一步确立了TRIM5–NLRP3信号轴作为病理性肺-脑相互作用的关键分子机制，并揭示了其作为治疗靶点的潜力，以限制与炎症相关的TBI易感性。

图形摘要

背景

创伤性脑损伤（TBI）的预后受继发性神经炎症反应的强烈影响；然而，既往存在的周围性炎症状态对创伤后脑病变的贡献仍未得到充分认识。低度肺部炎症是一种常见的临床状况，与慢性呼吸疾病、环境暴露及反复感染相关，但其对TBI易感性的影响尚未得到充分阐明。本研究探讨了亚临床肺部炎症预处理是否加重TBI预后，并探索了潜在的分子机制。

方法

在可控性皮层撞击（CCI）诱导的TBI之前，通过反复低剂量气管内注射脂多糖（LPS）诱导小鼠产生低度肺部炎症预处理。通过行为学、组织学、转录组学及分子生物学分析评估神经功能结局和神经炎症反应。利用Trim5基因敲除小鼠、Cx3cr1启动子驱动的AAV介导TRIM5过表达、批量RNA测序以及NLRP3炎性体药理学抑制来探究潜在机制。

结果

反复低剂量肺部炎症预处理显著加重了TBI后的神经功能障碍、认知缺陷、小胶质细胞激活和神经元损伤，尽管未出现明显的肺损伤或全身疾病行为。转录组分析发现，肺部炎症预处理联合TBI后，脑内Trim5持续上调并富集了与炎性体相关的路径。TRIM5主要在小胶质细胞中表达，并促进了一种以继发性损伤反应性增强为特征的炎症预处理状态。Trim5的全基因组敲除显著减轻了肺部炎症诱导的TBI病理加重，而Cx3cr1启动子驱动的TRIM5过表达在无既往肺部炎症的情况下再现了上述病理表型。从机制上看，比较转录组及组织学分析发现，NLRP3炎性体过度激活是TRIM5调控的主要下游通路。使用MCC950药理学抑制NLRP3炎性体显著减轻了TBI后TRIM5介导的神经炎症损伤和行为功能障碍。

结论

本研究结果发现，低度肺部炎症是一个此前被低估的因素，能够增加创伤性脑损伤后对继发性神经炎症损伤的易感性。本研究进一步确立了TRIM5–NLRP3信号轴作为病理性肺-脑相互作用的关键分子机制，并揭示了其作为治疗靶点的潜力，以限制与炎症相关的TBI易感性。

图形摘要