创伤后应激障碍与动脉粥样硬化：共发现象还是因果关系？

《Current Atherosclerosis Reports》：Post-Traumatic Stress Disorder and Atherosclerosis: Co-Phenomena, or Cause-and-Effect?

　　

综述目的：创伤后应激障碍（PTSD），一种由创伤和应激源引发的精神疾病，影响约1000万美国人，是动脉粥样硬化及其破坏性后果（包括缺血性心脏病、脑卒中和高血压）的主要危险因素。PTSD和动脉粥样硬化共享许多影响边缘系统、前额叶皮层和全身血管的致病机制，包括交感神经系统和肾素-血管紧张素系统的过度激活、炎症、凝血功能失调以及皮质醇分泌改变。PTSD是否是动脉粥样硬化的直接原因，抑或是独立的共发现象，是一个尚未解决但至关重要的问题。 近期发现：最近的证据既支持序贯的因果关系（即PTSD引发的机制诱发和/或延续动脉粥样硬化），也支持两种现象从共享的创伤激活机制中平行发展。越来越多的证据还支持双向相互作用，即动脉粥样硬化的心血管后果引发慢性精神压力，并可能形成一种适应不良的前馈性PTSD-动脉粥样硬化循环。具体的病理生物学背景可能决定主要的关系模式。 总结：最近的研究揭示了介导PTSD和动脉粥样硬化的神经内分泌级联反应之间的多方面相互作用，并证明了这两种疾病之间的复杂关联。了解个体患者中PTSD与动脉粥样硬化的关系，将有助于优化这些复杂疾病的治疗策略。 图形摘要：[此处为图形摘要图像]

引言

创伤后应激障碍（PTSD）是一种在经历一次或多次极端创伤事件后发展的慢性、严重精神疾病，是动脉粥样硬化及其心血管后果的主要危险因素。临床研究已确立PTSD与动脉粥样硬化指标（如颈动脉内膜-中层厚度（carotid intima-media thickness）、动脉斑块积聚、内皮功能障碍和冠状动脉钙化（coronary artery calcification））之间的关联。不良心理社会状况是心血管疾病（尤其是影响传导动脉的动脉粥样硬化）的既定危险因素。然而，PTSD与动脉粥样硬化之间的关系究竟是真正的因果关系还是平行现象，仍不确定。证据模棱两可：一些研究支持因果关系，而在其他研究中，调整混杂因素（包括家族性、心血管或环境风险因素）会削弱这种独立关系。本文讨论了近期关于PTSD-动脉粥样硬化关系复杂性质的临床前和临床证据，包括动脉粥样硬化性心血管疾病诱发PTSD的可能性，以及连接这两种现象的多种机制的相互作用。

方法论

通过将以下关键词搜索应用于美国国家生物技术信息中心的PubMed^?数据库（2026年6月至8月），确定了与本综述相关的原创研究文章、综述和荟萃分析：'PTSD' AND 'atherosclerosis' [37条结果，2002–2026]；'atherosclerosis' AND ('chronic stress' OR 'sympathetic hyperactivity' OR 'hyperadrenergic') [202条结果，1993–2026]；'PTSD' AND ('angiotensin II' OR 'hypercoagulability') [45条结果，2003–2026]；('PTSD' OR 'chronic stress') AND ('NOS' OR 'NO stores') [103条结果，1996–2026]；'PTSD' AND ('amygdala' OR 'hippocampus') AND ('hypertrophy' OR 'atrophy' OR 'apoptosis') [148条结果，1996–2026]；以及'atherosclerosis' AND 'endothelium' AND ('atheroma' OR 'plaque') AND ('macrophage' OR 'foam cell') AND ('inflammation' OR 'cytokines') [378条结果，1985–2026]。这些搜索共识别出876篇不同文章。当文章摘要显示与本综述范围一致时，则检查全文以确定是否引用。优先考虑报道人类和脊椎动物PTSD及动脉粥样硬化模型研究结果的同行评审文章。未经评审的预印本不予考虑。

创伤后应激障碍：诊断标志与病因学

PTSD诊断标准包括高度焦虑、与创伤相关的认知和情绪不良改变、惊跳反射夸大、过度警觉和反应性、噩梦和睡眠紊乱、侵入性记忆的出现、对创伤重现线索的生理反应以及对创伤相关刺激的回避。PTSD遵循不同的临床轨迹：尽管最初症状通常在创伤事件后3个月内出现，但在20-30%的病例中，满足PTSD诊断标准的症状群会延迟一年或更长时间。未能及时解决应激源和/或由此产生的神经病理反应会导致PTSD的发病和持续存在。

美国PTSD终生患病率为6-7%，在性暴力幸存者或目击者、军事战斗人员、自然灾害和不良医疗事件中发生率最高。军事退伍军人的终生PTSD患病率为12.6-16.4%，在6项横断面临床试验中，12-40%的护理人员符合DSM-5的PTSD诊断标准。女性及青春期女性的PTSD患病率约为男性的三倍。

创伤性应激在大脑中引发多种适应不良反应。恐惧处理和记忆形成网络内静息态功能连接的破坏易导致PTSD。在中枢层面，PTSD主要影响边缘系统，特别是杏仁核和海马体，以及腹内侧前额叶皮层。在重度抑郁症患者中，共病PTSD与海马萎缩、前扣带皮层变薄以及运动、感觉和小脑-前额叶回路的高度连接相关。在PTSD中，杏仁核过度活跃，并且在啮齿动物PTSD模型中其神经元肥大，而海马CA3区和齿状回亚区萎缩并发生神经元凋亡和树突分支减少。

PTSD是缺血性心脏病的既定危险因素，与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴受损以及交感和肾素-血管紧张素系统过度活跃相关。这些反应引发高血压、血脂异常、慢性炎症和促血栓状态，这些是连接PTSD与动脉粥样硬化及其心血管后果（如缺血性心脏病、脑卒中和高血压）的“连接器”。

动脉粥样硬化：发病机制与检测

动脉粥样硬化是一种大中型动脉的慢性炎症性疾病，其特征是内膜-中层脂质、纤维成分、炎性巨噬细胞、充满脂质的泡沫细胞和细胞碎屑的积累，是包括脑卒中、心肌梗死和外周动脉疾病在内的心血管缺血性疾病的主要原因。动脉粥样硬化是一个复杂且隐匿的病理过程的产物，持续多年，其初始阶段无症状。

动脉粥样硬化的诊断依赖于影像学检测血管损伤，以及使用脉搏波速度或超声评估血管僵硬度。血管造影检测管腔狭窄和血管壁病变，最适合评估晚期动脉粥样硬化，而冠状动脉钙化和外周动脉僵硬度分析可检测早期动脉粥样硬化并评估风险。动脉僵硬度是动脉粥样硬化和血管老化的标志。健康的动脉壁富有弹性、顺应性好，能容纳搏动性血流。随着动脉粥样硬化进展，胶原沉积、钙化和纤维斑块形成使动脉变硬并降低其弹性。

内皮细胞调节血管张力、控制通透性并调节炎症，而内皮功能损害预示着心血管疾病和死亡风险的增高。内皮损伤或功能障碍，加上吸烟、高血压、血脂异常、炎症和其他风险因素，使得低密度脂蛋白颗粒在血管内膜内积聚，形成动脉粥样硬化斑块。由血小板和抗炎M2巨噬细胞膜生成的囊泡，携带内皮-间充质转化抑制剂和针对促动脉粥样硬化激酶PIM1的siRNA，递送至动脉粥样硬化斑块中受损的内皮，可通过抑制内皮-间充质转化、泡沫细胞形成和病变内炎症来减缓斑块进展。

内皮、血管平滑肌细胞以及入侵的单核细胞和巨噬细胞释放活性氧（reactive oxygen species, ROS），氧化积聚的脂质并触发促炎信号，加剧内皮损伤和动脉粥样硬化斑块发展。在PTSD小鼠单次延长应激模型中，口服水飞蓟素21天可逆转工作记忆、运动活性和识别能力的缺陷，降低丙二醛和亚硝酸盐含量，增加谷胱甘肽和抗氧化酶活性，并保留PTSD易感的前额叶皮层、海马体和纹状体中的神经元结构。

通过耗竭四氢生物蝶呤（内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase）的关键辅因子），ROS损害内皮产生一氧化氮（nitric oxide, NO）的能力，NO是血流诱导性血管舒张的核心介质，也是血小板聚集、白细胞粘附、氧化应激和平滑肌增殖的抑制因子。NO产生减少和血流介导的血管舒张功能下降是内皮功能障碍的特征；因此，患有PTSD的军事退伍军人表现出可归因于内皮NO产生减少的肱动脉血流介导性血管舒张功能受损。一份近期报告显示，患有PTSD的绝经前女性在精神应激下的肱动脉血流速度反应减弱，证实了PTSD相关的内皮功能障碍。

神经内分泌PTSD-动脉粥样硬化连接器

急性创伤会调动复杂的神经内分泌反应，包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-加压素级联反应和下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴。神经内分泌应激系统的失调会引发一种适应不良的状态，其特征是未解决的应激激活和介质（构成稳态负荷）的慢性升高。低血清皮质醇和对刺激的夸大儿茶酚胺反应是PTSD的标志特征，也是动脉粥样硬化的危险因素。这些众多的神经内分泌因子可被称为PTSD-动脉粥样硬化连接器。

PTSD如何促进斑块起始、进展和不稳定，可以理解为多种相互作用的适应不良机制的汇聚。PTSD-动脉粥样硬化连接器是皮质-边缘系统失调的产物。钩束通路的破坏损害了杏仁核与腹内侧前额叶皮层之间的通讯，这与患有应激相关杏仁核过度活跃的PTSD患者的主动脉和颈动脉粥样硬化程度相关。由杏仁核驱动的应激反应构成了PTSD施加的稳态负荷，加速了动脉粥样硬化和心血管损伤。PTSD引发额叶皮层神经元中C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）和G蛋白亚基γ4（GNG4）的共表达。CXCR4和GNG4的上调与慢性应激小鼠腹主动脉的内膜-中层厚度呈正相关，与管腔直径呈负相关。这些血源性介质将中枢应激反应传递到外周，放大系统性炎症和动脉粥样硬化发生。

自主神经失衡：交感神经过度活跃通过刺激血管壁细胞内线粒体ROS的形成来促进动脉粥样硬化发生。一项在载脂蛋白E^-/-小鼠中的研究强调了交感神经过度活跃在驱动动脉粥样硬化发生中的关键作用。循环中去甲肾上腺素和单胺氧化酶A活性的增加与ROS积累和内皮线粒体损伤相关，而肾交感神经切除术减弱了线粒体ROS形成、动脉粥样硬化斑块负担、内皮损伤和血管炎症。儿茶酚胺对单核细胞的影响将交感神经系统与先天免疫联系起来。多巴胺上调单核细胞上C-C趋化因子受体2型（CCR2）的表达，这是一种将单核细胞募集到动脉斑块的趋化因子受体。一项关于PTSD与年轻成人动脉粥样硬化危险因素的研究表明，PTSD评分与低频/高频功率谱比呈正相关，表明肾上腺素能过度活跃和自主神经失衡。脉搏波速度揭示了性别差异：男性受试者中PTSD评分与脉搏波速度呈正相关，表明交感迷走神经失衡可能增加患有PTSD的男性的心血管疾病风险，而在女性中相关性为负，表明血管舒缩功能降低可能是患有PTSD的女性的心血管危险因素。

肾素-血管紧张素系统：作为应激反应的关键介质，肾素-血管紧张素系统（RAS）是另一个将PTSD与炎症和心血管损伤联系起来的连接器。在严重应激期间，交感肾上腺活性和神经炎症细胞因子上调经典的血管紧张素转换酶（ACE）-血管紧张素II（Ang II）-血管紧张素1型（AT₁）受体轴。在啮齿动物中，RAS的激活在多种应激范式中增强了应激相关的心血管、内分泌和行为反应。暴露于捕食者尿液后建模PTSD的大鼠表现出对低剂量Ang II的高血压反应增强，以及促炎细胞因子和RAS通路成分形成增加。在脂多糖诱导炎症的大鼠中，AT₁受体阻断剂坎地沙坦降低了循环促炎细胞因子，并减弱了下丘脑室旁核、穹窿下器、前额叶皮层、海马体和杏仁核中粘附分子的表达，表明RAS参与了PTSD神经炎症状态。有趣的是，接受巴甫洛夫恐惧条件反射的小鼠表现出由中央杏仁核内侧表达的AT₂受体亚型介导的恐惧减弱，在该区域注射AT₂受体激动剂C21减少了恐惧相关的僵直行为。血管紧张素II可能干扰PTSD患者恐惧消退记忆的巩固。在接受心理社会应激的健康志愿者中，AT₁受体拮抗剂氯沙坦减弱了PTSD相关的记忆形成网络功能连接中断，而不影响恐惧处理网络。在患有PTSD的女性患者进行恐惧条件反射时，低血清雌二醇与血浆肾素活性增加以及心动过速和惊跳反应增强相关；因此，患有PTSD的围绝经期和绝经后女性可能面临更高的RAS相关心血管风险。

巨噬细胞M1极化和泡沫细胞：PTSD激活多种参与致动脉粥样硬化机制的免疫通路。慢性应激促使促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放，这些细胞因子驱动巨噬细胞转化为泡沫细胞。在小鼠PTSD模型中，10周的慢性不可预测应激提高了血清IL-1β和脂质水平，破坏了胸主动脉的内膜层，并增加了巨噬细胞膜上氧化脂蛋白受体CD68的含量，表明PTSD诱导的炎症级联反应参与了应激诱导的动脉粥样硬化发生。在PTSD患者中，脾脏和骨髓中¹⁸F-脱氧葡萄糖摄取增加以及心脏特异性高敏C反应蛋白也表明了造血活化。加速的白细胞生成和单核细胞释放将皮质-边缘神经活动与对心血管系统产生不利影响的免疫级联反应联系起来。血管细胞粘附分子-1和细胞间粘附分子-1介导单核细胞-内皮粘附。粘附的单核细胞侵入动脉粥样硬化斑块，在那里它们分化为巨噬细胞，并呈现两种不同的极性，M1或M2。M1巨噬细胞在易破裂的动脉粥样硬化斑块肩部占主导地位。动脉粥样硬化斑块中的氧化低密度脂蛋白导致M1巨噬细胞从长链脂肪酸分解代谢转向糖酵解；因此，M1巨噬细胞积累脂滴并转化为充满脂质的泡沫细胞。泡沫细胞产生ROS和细胞因子以维持炎症，而抗炎的M2巨噬细胞促进组织修复。PTSD与血管ROS产生增加有关。升高的细胞内胆固醇可能导致内脏平滑肌细胞转分化为泡沫细胞。具有薄纤维帽的斑块特别容易破裂，引发血小板活化和血栓形成，从而缩小或阻塞动脉管腔，最终导致心肌梗死或脑卒中。PTSD与血清甘油三酯、低密度脂蛋白和胆固醇水平升高相关，与患者年龄、体重指数或药物无关。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴与皮质醇：低于正常的循环皮质醇活性可能通过允许内皮产生吸引单核细胞至发展中的病变的细胞因子，从而促进动脉粥样硬化的进展。在大屠杀幸存者的成年后代中，患有PTSD的人尿皮质醇排泄减少。同样，在172名创伤性损伤的成年幸存者中，伤后2-3天血清皮质醇低的患者在6-8个月后发展为严重PTSD，而初始皮质醇高的患者反而发展为烦躁不安。一项评估血浆或血清皮质醇浓度的临床研究荟萃分析，其中4项专门针对女性，10项专门针对男性，发现患有PTSD的女性皮质醇显著低于无PTSD的女性，但在男性中未发现显著的PTSD关联。

系统和血管内炎症：PTSD相关的促炎状态提供了通往动脉粥样硬化（一种动脉壁的炎症性疾病）的机制桥梁。交感肾上腺过度激活以及升高的促炎与抗炎T淋巴细胞比率增加了循环促炎细胞因子和炎症生物标志物C反应蛋白，导致神经内分泌-免疫相互作用失调。PTSD患者中糖皮质激素张力降低限制了皮质醇对细胞因子产生的抑制作用。对大鼠重复束缚应激增加了前额叶皮层、海马体和下丘脑中的白介素-1β（IL-1β）和诱导型一氧化氮合酶，并破坏了IL-1β驱动的促肾上腺皮质激素和皮质酮对应激的分泌反应。糖皮质激素抑制表明HPA轴失调和炎症过程并非静态，而是随慢性应激持续时间演变，并引发不同严重程度和时间进程的心血管并发症。慢性应激还会驱动肾上腺肥大并放大肾上腺糖皮质激素和儿茶酚胺的释放。这些神经解剖学和神经化学变化强调了在PTSD患者中识别心脏生物标志物作为心血管疾病和治疗效果指标的必要性。炎症是动脉粥样硬化的基本催化剂。氧化剂过量产生导致的内皮损伤激活巨噬细胞、淋巴细胞和内皮细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β和白介素-6（IL-6）。这些细胞因子通过招募白细胞、激活内皮细胞和激发血管平滑肌增殖来加剧炎症。PTSD与夸大的炎症反应相关，表现为循环TNF-α、IL-1β和IL-6水平升高；因此，炎症是动脉粥样硬化和PTSD共有的致病机制。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）信号级联是血管代谢、炎症和内皮功能的中枢调节因子，在中枢层面则是突触可塑性、记忆巩固和饱腹感的调节因子。在代谢性疾病中，PI3K/Akt/mTOR被丝裂原活化蛋白激酶过度激活会产生氧化应激、内皮功能障碍和动脉粥样硬化发生。在PTSD中，边缘系统和前额叶皮层中mTOR信号失调与异常的恐惧消退、适应不良的突触超可塑性和易导致肥胖的代谢失调有关。PI3K/Akt/mTOR信号控制巨噬细胞存活和细胞因子产生，但其过度激活促进巨噬细胞M1极化以及TNF-α、IL-1β和IL-6的释放，加剧血管炎症和动脉粥样硬化的进展。

循环脂质：血液成分的改变实现了PTSD神经生物学状态与加速动脉粥样硬化发生之间的接口。PTSD失调脂质代谢并升高低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯，这促进了动脉粥样硬化斑块中的脂质负载。经受慢性不可预测应激的小鼠中升高的脂质促进了胸主动脉中的斑块沉积和纤维化，建立了应激驱动的血脂异常与动脉粥样硬化发生之间的直接联系。慢性应激还与内脏脂肪组织的积累相关，这会增加炎症标志物并点燃脂肪驱动的致动脉粥样硬化炎症。在巨噬细胞中，慢性应激过度激活AMPK/mTOR信号，促进脂质积累并损害胆固醇外排，驱动巨噬细胞转化为泡沫细胞。

凝血级联反应与高凝状态：促血栓状态预示着动脉粥样硬化疾病风险增加和预后不良。急性或慢性应激引发高凝状态。可能的介质包括交感神经过度活跃、迷走神经张力减退、HPA轴以及升高的循环儿茶酚胺和血管加压素。这些因素与内皮功能障碍、炎症、血小板生成和血液浓缩相互作用，引发高凝状态。伴有PTSD的心肌梗死幸存者与无PTSD的幸存者相比，表现出升高的血清纤维蛋白原和D-二聚体水平以及增强的促凝血反应性，增加了加剧心血管疾病的血栓形成风险。高凝状态在机制上将PTSD与动脉粥样硬化血栓形成联系起来。与稳态负荷模型一致，高凝状态最初是对急性应激的适应性反应，但随着过度或长期应激而变得适应不良。PTSD的过度警觉状态升高了循环凝血因子VIII（通过保护循环中的血管性血友病因子（vWF）发挥其促凝血活性）和纤维蛋白原（一种促进血小板聚集的凝血级联底物）。这些关系也伴随阈下PTSD症状存在，表明高凝状态存在于整个PTSD严重程度谱系中。患有严重、迁延性PTSD的患者也表现出升高的血浆vWF和因子VIII含量。这些循环因子将PTSD与动脉粥样硬化性血管损伤联系起来。

代谢紊乱：由于HPA轴和交感肾上腺系统的失调，PTSD患者面临胰岛素抵抗和血脂异常的风险增高。脂质代谢异常是动脉粥样硬化的标志。PTSD和动脉粥样硬化中脂质运输的失调促进了发展中的动脉粥样硬化斑块中的脂质积累。增强的应激还与更大的内脏和皮下脂肪组织相关，导致脂肪组织相关炎症增加。慢性应激改变血液脂质组成，使得低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯的循环浓度显著增加，提高了动脉粥样硬化指数。脂质代谢紊乱的机制，例如提供斑块形成底物的脂肪组织脂解，进一步加速了脂质驱动的动脉粥样硬化。

PTSD与动脉粥样硬化发病机制的关系

慢性应激和精神疾病，包括PTSD，是公认的动脉粥样硬化危险因素，但这些疾病在动脉粥样硬化成因中的直接作用仍存争议。虽然一些研究报告了PTSD与动脉粥样硬化标志物之间的正相关，但其他研究得出的无效结果质疑了这种关系的性质。这种模糊性需要对现有证据进行批判性分析，尤其关注研究对象群体、研究设计、动脉粥样硬化结局和终点。

人类中PTSD易导致动脉粥样硬化的证据：一项涉及15,152名心肌梗死成人与14,820名无心肌梗死对照的多中心临床试验发现，慢性心理社会应激与心肌梗死可能性增加2.67倍相关。有报告指出，战斗应激后果与动脉粥样硬化之间存在潜在的因果关系，导致生物衰老加速。此外，动脉粥样硬化可通过损害脑灌注影响神经认知功能。在125名接受外周动脉硬化治疗的军事退伍军人中，61%存在认知障碍，并且PTSD在认知受损者中比认知正常者更普遍。在无已知冠心病的退伍军人中，患有PTSD者比无PTSD者具有更大的冠状动脉钙化斑块负担，并且在每个弗雷明汉风险评分类别中，PTSD患者的冠状动脉钙化（CAC）评分显著更高。在校正心血管危险因素后，CAC和PTSD是死亡率的独立预测因子；PTSD使死亡风险增加近2.3倍，通过动脉粥样硬化负担将PTSD与心血管死亡率联系起来。后续研究表明轻度创伤性脑损伤（mTBI）是动脉粥样硬化严重程度和CAC的独立预测因子，然而合并mTBI和PTSD比单独mTBI能更可靠地预测心血管死亡率。一项近期研究确定主动脉CAC评分是mTBI/PTSD患者（伴有较高的颈动脉和主动脉动脉粥样硬化负担以及皮质-边缘系统破坏）的独立死亡率预测因子。这些报告表明，合并PTSD和mTBI可能放大动脉粥样硬化及随之而来的死亡风险。颈动脉内膜中层厚度（CIMT）是亚临床动脉粥样硬化和心血管疾病预后的另一个标志物。一项在465对越南战争双胞胎退伍军人（一方患有PTSD）中进行的严谨研究证明，PTSD与CIMT之间存在统计学上显著的关联，患有PTSD的双胞胎CIMT平均厚33微米。