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运动变化日益被认为是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）表型的一部分，然而运动言语功能及其对早期AD风险分层的临床实用性仍未被充分探索。这项横断面研究调查了居家快速音节重复（口面部运动速率，diadochokinesis [DDK]）
运动变化日益被认为是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）表型的一部分，然而运动言语功能及其对早期AD风险分层的临床实用性仍未被充分探索。这项横断面研究调查了居家快速音节重复（口面部运动速率，diadochokinesis [DDK]）任务中的运动言语表现指标是否与既定的AD风险指标——主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）、载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE ε4）携带状态以及血浆磷酸化tau181（plasma phosphorylated tau 181, p-tau181）——相关。研究人员从“岛屿老龄化与神经退行性疾病关联研究”（Island Study Linking Aging and Neurodegenerative Disease）的社区样本中选取339名认知未受损成人（238名无症状对照[asymptomatic control, AC]，66.3±6.5岁，71.4%女性；101名SCD，66.0±6.6岁，72.3%女性），通过自我管理的在线塔斯马尼亚测试（Tasmanian Test）方案远程自行完成四项DDK任务（“pa”、“ta”、“ka”、“pataka”）。自我报告的认知变化用于划分AC或SCD组。研究人员采用非参数分析和百分位LASSO多元回归，在允许年龄、性别、教育程度、焦虑和抑郁影响的情况下，用运动言语表现指标预测风险指标。经多重比较校正后，与SCD或APOE ε4的非参数关联均不再显著；只有一项相对重复变异性指标与血浆p-tau181保持显著相关。在校正协变量的回归分析中，运动言语指标与SCD相关（曲线下面积[AUC] 0.700）、与APOE ε4相关（AUC 0.715）、与自然对数转换的p-tau181相关（平均绝对误差[MAE] 0.323）。针对听力损失、数据不完整和抑郁筛查亚组的敏感性分析显示，抑郁和血液生物标志物数据可得性偏倚可能产生缓解效应。这表明仍需开展更多研究，尤其是纵向随访，以验证这些初步发现，从而寻找可扩展的临床前痴呆风险筛查工具。
**研究背景与问题**
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的病理改变在临床诊断前数年即已累积，因此需要可扩展的数字行为标志物弥合潜在生物学与早期检测之间的鸿沟。主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）虽神经心理测试表现正常但自我感知持续认知恶化，其向痴呆的进展速率约为非SCD者的两倍。生物学风险标志物包括血浆苏氨酸181位磷酸化tau（plasma phosphorylated tau 181, p-tau181）升高和载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE ε4）等位基因携带；APOE ε4是晚发型AD的最强遗传风险因素。运动变化与这些AD风险标志物相关，如SCD中步速减慢、APOE ε4携带者站立/行走/手指敲击综合评分更快恶化、p-tau181升高与步幅缩短相关。然而，运动言语功能作为AD风险早期检测窗口的临床效用仍未被充分探索。快速音节重复（diadochokinesis, DDK）任务可量化交替和序列运动言语的速率与变异性，且小脑-基底节环路对亚秒级时间控制至关重要；既往研究提示AD相关小脑连接改变可能参与早期运动-认知表现。因此研究人员假设，居家DDK任务导出的运动言语特征可能独立于年龄、性别、教育、焦虑和抑郁与SCD、APOE ε4及p-tau181相关联。
**研究概述与结论意义**
研究人员从“岛屿老龄化与神经退行性疾病关联研究”（Island Study Linking Aging and Neurodegenerative Disease, ISLAND）队列中选取339名认知未受损老年人，利用居家自我施测的DDK音频提取运动言语特征，通过非参数分析和百分位LASSO回归评估其与SCD、APOE ε4和血浆p-tau181的关联。初步证据显示运动言语功能与这些AD风险标志物存在系统性关联，扩展了AD运动表型，提示运动言语指标有望作为可扩展的非侵入性筛查补充工具，但与步态分析和血液生物标志物互补前仍需纵向验证。
**主要关键技术方法**
研究使用来自ISLAND队列的339名社区成人（238名AC，101名SCD；其中315人有完整协变量和运动言语数据）的居家最大化速度DDK音频（“pa”、“ta”、“ka”、“pataka”各10秒）。语音特征经Redenlab?自定义onset检测脚本提取，涵盖重复率、语音时间、停顿、嗓音起始时间（voice onset time, VOT）及其个体内“运动成本”派生指标。统计分析采用非参数相关/组间差异检验并进行Benjamini-Hochberg多重比较校正，以百分位LASSO回归（十折交叉验证重复100次）分别建模SCD、APOE ε4和自然对数转换p-tau181，同时允许与年龄、性别、教育、焦虑、抑郁及听力损失交互；血浆p-tau181采用Simoa平台检测，APOE基因型经多重扩增 refractory mutation system PCR（ARMS-PCR）确定。
**研究结果**
**研究样本特征**：最终纳入339人，平均年龄66.3±6.5岁；AC组与SCD组除基线焦虑和抑郁评分（SCD更高）外基本可比。因缺少血液数据被排除者与纳入者在年龄、抑郁、退休状态等方面存在若干差异，提示血液数据可得性可能带来偏倚。
**运动言语特征与SCD、APOE ε4和血浆p-tau181的双变量关联**：非参数分析显示，经多重比较校正后，运动言语特征与SCD或APOE ε4的关联均不显著；仅“pa”-“ta”重复时长方差的运动成本与血浆p-tau181呈显著负相关。
**基于完整数据的SCD、APOE ε4和血浆p-tau181预测**：在n=315的百分位LASSO分析中，最优模型分别为SCD的最大化模型（AUC 0.700）、APOE ε4的简单模型（AUC 0.715）和p-tau181的简单模型（MAE 0.323）。听力损失敏感性分析（n=314）结果相近；抑郁敏感性分析（n=305）中，APOE ε4和p-tau181的最优模型变为最大化模型，AUC/MAE分别为0.726和0.320。SCD各简单模型除抑郁外未选择其他预测因子，而最大化模型选择的运动言语预测因子均与抑郁交互。
**基于扩展样本的SCD、APOE ε4和血浆p-tau181预测**：将缺少部分结局数据的参与者并入后，SCD模型（n=504）的修正最大化模型仍只选择一个“ka”重复率与抑郁的交互项（AUC 0.668）；APOE ε4简单模型表现差（AUC 0.550），但排除高抑郁亚组后模型改进（n=481，AUC 0.684）；p-tau181可用数据增加有限，模型选择结果与原分析基本一致。
**讨论与结论**
讨论指出，运动言语与SCD的关联可能受抑郁调节；简单模型仅选抑郁，但各最大化模型均选择运动言语×抑郁交互，提示抑郁可掩盖或调节这些关联。APOE ε4相关特征以VOT变异性和表现一致性为主；扩展样本中APOE ε4简单模型接近随机，低抑郁亚组中预测性能改善，说明抑郁和样本偏倚影响结果。血浆p-tau181模型中，年龄是唯一同时入选的协变量，与既往社区研究一致；派生指标“ka”-“pataka”的VOT变异性成本在各分析中多次入选，提示其与p-tau181的联系可能独立于认知。研究优势在于使用专门探测运动言语控制的DDK任务，而非依赖语言和记忆的任务；局限包括样本以白人、高学历女性为主，可能存在未识别的整体认知受损者，以及血液数据可得性偏倚。未来需要平衡任务顺序和纵向随访验证。
研究结论：本研究提供了早期横断面证据，表明在认知未受损老年人（包括有或无SCD者）中，运动言语功能可能与已确立的AD风险生物标志物存在系统性关联。快速音节重复任务中反映运动控制维度的特征在控制人口学和心理协变量后与血浆p-tau181、APOE ε4和SCD相关。敏感性分析表明这些关联可能受到抑郁和样本数据可得性偏倚的影响，需以更稳健的研究设计验证。采用平衡的任务顺序和纵向随访的重复研究对于确立时间敏感性和预测效用至关重要。该早期证据支持运动言语指标作为可扩展的行为标志物，有望与步态分析和血液生物标志物互补。总体而言，研究结果扩展了AD运动表型，并凸显运动言语动力学在早期风险检测中尚未被充分认识的潜力。
