《HLA》：Genetics of Celiac Disease in Southern Brazil: High-Resolution HLA Haplotypes and Non-HLA Polymorphisms
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乳糜泻(CeD)是一种由遗传易感个体摄入麸质诱发的自身免疫性肠病，此类个体常携带HLA-DQ2或HLA-DQ8单倍型。为探究巴西南部混血人群的CeD遗传结构，研究人员对HLA等位基因进行了高分辨率测序，并对先前通过欧洲人群全基因组关联研究识别的16个非HLA多
乳糜泻(CeD)是一种由遗传易感个体摄入麸质诱发的自身免疫性肠病，此类个体常携带HLA-DQ2或HLA-DQ8单倍型。为探究巴西南部混血人群的CeD遗传结构，研究人员对HLA等位基因进行了高分辨率测序，并对先前通过欧洲人群全基因组关联研究识别的16个非HLA多态性位点在171例确诊CeD患者和195名对照者中进行了基因分型。对照者无CeD诊断、无一级亲属患病，且抗组织转谷氨酰胺酶(anti-TTG)自身抗体阴性。正如预期，研究人员观察到HLA-DQA1*05:01:01~DQB1*02:01:01 (DQ2.5)和HLA-DQA1*02:01:01~DQB1*02:02:01 (DQ2.2)单倍型在患者中占优势（分别为51.7%和40.2%）。HLA I类和II类等位基因的祖先8.1单倍型表现出最高的CeD发病风险(OR=6.54, pcorr=0.000065)。相比之下，HLA-DQA1*01:02:01、HLA-DQB1*05:01:01、HLA-DRB1*08:02:01和HLA-DRB1*13:01:01在对照者中更常见(OR<0.4, pcorr<0.01)。与主要欧洲起源人群的结果相反，HLA-DQ8频率在患者与对照者之间无差异。在非HLA位点中，NFIA中的rs6691768*G (g.61326191G>A)与保护效应相关(OR=0.32, pcorr=0.039)，而ATXN2中的rs653178*C (g.111569952C>T)与易感性相关(OR=1.49, pcorr=0.042)。这是巴西首个CeD高分辨率HLA基因分型研究，提供了混血人群中遗传易感性的全面概览，并强调了经典HLA位点之外新的潜在调控变异。
乳糜泻（CeD）是一种由麸质摄入诱发的自身免疫性肠病，主要影响遗传易感个体。全球血清学患病率约1.4%，但不同地区差异显著。CeD的遗传易感性主要由HLA-II类分子单倍型决定，其中HLA-DQ2.5和HLA-DQ8在绝大多数患者中携带。然而，仅有约3%携带这些HLA变体的个体会发病，提示非HLA基因和环境因素在疾病发生中同样具有重要作用。巴西人群具有高度遗传混合特征，但既往关于巴西CeD患者遗传背景的数据，尤其是HLA区域之外的信息十分有限。为填补这一空白，研究人员开展了一项针对巴西南部混血人群的遗传关联研究，旨在通过高分辨率HLA分型和已报道的非HLA多态性分析，系统描绘CeD的遗传易感性图谱。
研究人员从巴西巴拉那州库里蒂巴的乳糜泻协会（ACELPAR）招募了366名个体，包括171例经十二指肠活检确诊的CeD患者和195名对照者；对照者无CeD诊断、无一级亲属患病，且抗组织转谷氨酰胺酶（anti-tTG）IgA血清学阴性。样本收集于2022至2024年。研究人员对全部样本进行了HLA基因高分辨率靶向测序，并对16个在欧洲人群全基因组关联研究（GWAS）中识别的非HLA单核苷酸多态性（SNP）进行了基因分型。在质量控制中，一个SNP偏离哈迪-温伯格平衡而被排除。统计关联分析采用逻辑回归模型，以性别作为协变量，并通过错误发现率（FDR）方法校正多重检验。
### 3.1 HLA Alleles
通过等位基因频率的显性模型和加性模型分析，共识别出11个与CeD易感性显著相关的HLA等位基因。最强风险等位基因为构成HLA-DQ2.5异源二聚体的HLA-DQA1*05:01:01（OR=4.94）和HLA-DQB1*02:01:01（OR=5.03），两者与HLA-DRB1*03:01:01（OR=5.23）紧密连锁。构成HLA-DQ2.2异源二聚体的HLA-DQA1*02:01:01（OR=2.88）和HLA-DQB1*02:02:01（OR=3.42）也显著增加风险。此外，HLA-A*01:01:01、HLA-B*08:01:01、HLA-C*07:01:01、HLA-DPB1*01:01:01和HLA-DPB1*17:01:01亦与易感性相关。相反，HLA-DQA1*01:02:01、HLA-DQA1*04:01:01、HLA-DQB1*04:02:01、HLA-DQB1*05:01:01、HLA-DRB1*08:02:01和HLA-DRB1*13:01:01显示保护作用，其中HLA-DQA1*04:01:01的保护效应最强（OR=0.05）。
单倍型分析进一步确认了上述关联。HLA-DQA1*05:01:01~DQB1*02:01:01（DQ2.5）单倍型在患者中频率为51.7%，对照为18.4%（OR=3.38）；HLA-DQA1*02:01:01~DQB1*02:02:01（DQ2.2）单倍型在患者中频率为40.2%，对照为16.3%（OR=2.71）。包含HLA I类和II类多个等位基因的祖先8.1单倍型（HLA-A*01:01:01~B*08:01:01~C*07:01:01~DPB1*01:01:01~DQA1*05:01:01~DQB1*02:01:01~DRB1*03:01:01）呈现最高风险（OR=6.54），在14.4%患者和2.0%对照中检出。保护性单倍型HLA-DQA1*04:01:01~DQB1*04:02:01同样被确认（OR=0.05）。此外，与欧洲人群研究不同，HLA-DQ8单倍型频率在患者（20.1%）和对照（18.4%）间无显著差异。
### 3.2 Non-HLA SNPs Associated With Celiac Disease
在16个非HLA SNP中，一个因偏离哈迪-温伯格平衡被排除。对其余15个SNP的分析显示，两个位点达到显著关联。NFIA基因的rs6691768*G（g.61326191G>A）在显性模型中与CeD保护显著相关（OR=0.53，pcorr=0.039），其G等位基因频率在患者中为34.2%，对照中为42.3%。ATXN2基因的rs653178*C（g.111569952C>T）在加性模型中与易感性显著相关（OR=1.49，pcorr=0.042），其C等位基因频率在患者中为49.7%，对照中为38.9%。另有三个变异（PUS10的rs13003464*G、ZMIZ1的rs1250552*G、UBE2L3的rs4821124*C）表现出提示性关联，但经多重检验校正后未达到显著水平（pcorr≈0.055-0.06）。
在讨论部分，研究人员指出，巴西南部人群以欧洲遗传背景为主，这是HLA风险等位基因频率较高的重要基础。HLA-DQ8在患者和对照间无差异的发现，与纽约和巴黎的部分研究结果一致，提示在混血人群中HLA-DQ8的相对贡献可能减弱。NFIA基因具有广泛的多效性，可能通过调控炎症相关基因表达来影响CeD风险；ATXN2的rs653178则已报道与多种自身免疫和代谢疾病相关。本研究是巴西首项通过高分辨率测序全面分析HLA与CeD关联的研究，其结论部分可翻译为：本研究首次在巴西重复了此前的GWAS关联结果，为混血人群中的CeD遗传易感性提供了独特而详细的视角，确认了HLA-DQ2.5和HLA-DQ2.2的主要风险作用，并提示NFIA蛋白可能扮演新的调节角色。经典HLA位点之外的非HLA变异（如NFIA和ATXN2中的SNP）可能为CeD的遗传机制提供补充，但需在更大规模队列中进一步验证。
