白癜风系统性代谢功能障碍的标志物及其在疾病发病机制中的潜在作用：一项叙述性综述

《Health Science Reports》：Markers of Systemic Metabolic Dysfunction in Vitiligo and Their Potential Role in Disease Pathogenesis: A Narrative Review

　　

摘要 背景：白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为黑素细胞进行性破坏，导致皮肤出现脱色素斑片。虽然传统上认为该病是由特异性CD8+ T细胞介导的干扰素-γ（IFN-γ）特征驱动的皮肤疾病，但新兴研究表明，白癜风可能是一种与代谢综合征（MetS）及更广泛的代谢失调相关的系统性病症。 方法：本综述综合了当前关于白癜风系统性代谢改变的实验与临床证据。研究人员分析了涉及葡萄糖利用障碍、脂质谱失衡及氨基酸代谢紊乱的研究，并探讨了其与氧化应激和免疫激活之间的机制联系。 结果：证据表明，代谢功能障碍（包括异常葡萄糖代谢和脂质改变）先于免疫动员或使其加剧。晚期糖基化终末产物（AGEs）、促炎性脂肪因子等关键系统性因素以及保护性因子（维生素和小分子抗氧化剂）的减少，共同营造了有利于黑素细胞凋亡的环境。此外，一些关于代谢谱分析的研究表明，系统性生物标志物（如同型半胱氨酸、总胆固醇、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比值（LDL/HDL）及尿液代谢物）与疾病活动度和治疗反应相关。 结论：白癜风涉及系统性代谢改变与皮肤自身免疫之间的复杂相互作用。将代谢谱分析整合到临床实践中，为识别亚临床异常、发现用于早期诊断的生物标志物以及制定超越皮肤病学表现、针对该疾病进行个体化管理策略提供了一种变革性方法。

论文主体内容总结

1 引言

白癜风是一种获得性皮肤病，以表皮黑素细胞丧失或功能障碍为特征。全球终生患病率约为0.36%，近半数病例在20岁前发病。该病由遗传、氧化应激及炎症介质产生等多种病因因素复杂交互作用，最终导致黑素细胞自身免疫性破坏。研究指出，白癜风不仅累及黑素细胞，角质形成细胞亦表现出氧化应激、线粒体功能障碍及对黑素细胞存活支持受损；成纤维细胞则呈现表型改变并分泌抑制色素沉着的因子。外周血单个核细胞（PBMCs）存在脂膜组成改变、活性氧（ROS）产生增加及异常DNA甲基化等功能和生化缺陷。多项系统性白癜风相关标志物的证实表明该病并非局限于器官的疾病。流行病学及遗传学研究显示，代谢功能障碍是白癜风最常见的非皮肤共病之一。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出白癜风与糖尿病（1型和2型）重叠的遗传位点，孟德尔随机化分析进一步证明了糖尿病易感性与白癜风风险增加之间的显著因果关系。

2 系统性代谢损害标志物

越来越多的证据表明，白癜风患者代谢综合征（MetS）患病率较高，且MetS的患病率与疾病活动度和严重程度相关。整合孟德尔随机化与循环代谢谱分析的研究证实，该病与多种代谢异常相关，且系统性代谢改变先于临床发病并加剧自身免疫介导的脱色素。

2.1 糖代谢改变

流行病学和遗传学调查显示，白癜风患者发生糖尿病的风险显著增加。研究一致报道白癜风患者空腹血糖、胰岛素、C肽及稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）水平高于对照组。研究团队提供了表皮和真皮细胞中普遍存在胰岛素（Ins）/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）抵抗的证据，与葡萄糖摄取增强、氧化应激及葡萄糖相关副产物旁分泌释放相关。白癜风患者皮肤和血液中IGF-1水平显著降低。晚期糖基化终末产物（AGEs）在白癜风患者血清中异常升高，其作为损伤相关分子模式（DAMPs）与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）结合，诱导氧化应激和线粒体功能障碍。体外研究表明，抗糖尿病PPARγ激动剂吡格列酮可改善葡萄糖代谢并逆转代谢异常。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）活性与白癜风进展相关，miRNA表达谱分析亦提供了代谢与白癜风之间的额外联系。

2.2 血脂异常

多项研究报道白癜风患者肥胖患病率较高，患者常表现为低密度脂蛋白（LDL）升高和高密度脂蛋白（HDL）降低。白癜风疾病活动度（VIDA）评分与血清胆固醇、LDL水平及LDL/HDL比值呈正相关。循环中脂肪酸结合蛋白4（FABP4）水平升高，其参与胰岛素敏感性、脂质代谢、炎症及葡萄糖生成，可能在白癜风代谢方面与自身免疫之间起桥梁作用。血浆中desnutrin水平显著降低，与空腹胰岛素水平、HOMA-IR、极低密度脂蛋白（VLDL）、LDL及空腹血糖显著相关。瘦素水平显著升高，其通过激活CD8⁺ T细胞促进黑素细胞破坏；而保护性脂肪因子脂联素水平则显著降低。

2.3 白癜风发病机制中的激素因素

白癜风发病机制涉及神经内分泌系统与免疫系统之间的功能性相互作用。患者皮损组织和血浆中神经肽Y（NPY）水平持续升高，NPY基因多态性与白癜风易感性增加相关。黑素细胞微环境和血浆中去甲肾上腺素水平异常升高，可调节角质形成细胞和免疫细胞活性。α-黑素细胞刺激素（α-MSH）水平显著降低，其不仅调节色素沉着，还具有抗氧化应激、抗炎和抗纤维化作用。黑素浓集激素受体1（MCHR1）被鉴定为白癜风中的自身抗原，其配体黑素浓集激素（MCH）是调节食物摄入和能量平衡的下丘脑神经肽，在体外刺激人黑素细胞可显著降低黑素生成活性。

2.4 微量营养素

营养因素尤其是维生素在白癜风发病机制中受到关注。抗氧化微量营养素可能主要通过增加最小红斑量（MED）来增强光疗疗效。维生素C在白癜风患者中常缺乏。维生素D通过维生素D受体（VDR）促进黑素生成并保护黑素细胞免于凋亡，局部类似物如卡泊三醇和他卡西醇在复色方面显示出疗效。口服维生素E常与α-硫辛酸、维生素C、类胡萝卜素等抗氧化剂联合使用，在促进复色方面显示出一定前景。关于维生素B12的研究结果不一，目前证据不足以支持其常规使用。

2.5 白癜风生理性氧化-还原平衡紊乱

氧化应激不仅存在于皮损皮肤，也存在于白癜风患者的全身循环中。外周血中检测到ROS水平升高和抗氧化剂水平降低，提示全身性促氧化状态。同型半胱氨酸水平升高已被确定为氧化应激的循环标志物和白癜风的风险因素，其通过激活ROS和内质网（ER）应激通路诱导黑素细胞凋亡。氧化应激与线粒体功能障碍密切相关，表现为葡萄糖代谢异常和ROS产生增加。黑素合成本身即代表细胞内氧化应激的重要来源。过量ROS可损害黑素细胞树突形成，削弱其与表皮基底层的粘附，最终导致黑素细胞脱落。

2.6 白癜风中免疫代谢改变

免疫细胞的功能在很大程度上取决于其代谢活动。在炎症刺激下，生物能量代谢的主要改变是促进糖酵解而非氧化磷酸化。皮肤组织驻留记忆T细胞（TRM）具有独特的代谢特征，表现为线粒体质量增加和脂肪酸β-氧化（FAO）增强。体外研究强调FABP4在这些自身反应性细胞群中过表达。靶向这些代谢通路，例如使用曲美他嗪阻断线粒体FAO，可缩短其寿命。他汀类药物可能通过靶向记忆T细胞发挥抗炎作用。活动期白癜风患者的PBMCs表现出线粒体膜电位受损和细胞内ROS积累倾向。白癜风调节性T细胞（Tregs）在分泌免疫抑制细胞因子方面存在缺陷，该缺陷可通过使血红素加氧酶1（HO-1）表达正常化而得以恢复。

2.7 菌群失调在白癜风中的可能作用

在白癜风中，菌群失调已在皮肤和肠道水平得到研究。系统综述确定肠道细菌多样性减少与系统性菌群失调相关。白癜风患者皮肤和肠道位点的微生物组成相似，且与健康个体明显不同，提示存在肠-皮肤轴。部分白癜风受试者皮肤微生物群中双歧杆菌几乎完全缺失，这些个体还表现出循环IFN-γ、CXCL9和应激标志物CXCL16水平升高。活动期白癜风皮损和非皮损皮肤的微生物多样性均显著降低，潜在致病菌群如葡萄球菌和丙酸杆菌丰度增加；稳定期白癜风则表现出更平衡的微生物组。宏基因组分析已确定若干相互关联的微生物代谢通路可能参与疾病发病机制。

2.8 白癜风尿液代谢组学和蛋白质组学分析

关于白癜风尿液代谢谱的研究较少，既往研究主要集中于特定代谢物，如循环和尿液儿茶酚胺及香草扁桃酸。尿液标志物包括生物蝶呤代谢和儿茶酚胺的改变，与黑素合成缺陷和应激激素相关。