PDLIM2通过依赖LIM结构域促进ARL14EP的K48连接多聚泛素化降解增强脂质过氧化从而抑制肝细胞癌

《Cell Death & Disease》：PDLIM2 suppresses the progression of hepatocellular carcinoma via enhancing lipid peroxidation through promoting the ubiquitin-mediated proteasomal degradation of ARL14EP

　　

摘要

我们此前的研究已证实，PDZ和LIM结构域蛋白2（PDLIM2）在肝细胞癌（HCC）的进展中发挥抑制作用。然而，其潜在的调控机制尚未被完全阐明。本研究通过泛素化修饰组学与蛋白质组学的联合分析，鉴定出ADP-核糖因子样蛋白14效应蛋白（ARL14EP）为PDLIM2的潜在泛素化底物。PDLIM2以依赖LIM结构域的方式，促进ARL14EP第257位赖氨酸残基（K257）上的K48连接多聚泛素化，从而加速其蛋白酶体降解，并参与抑制HCC的进展。转录组学分析进一步揭示，ARL14EP可调节细胞色素P450 1A1（CYP1A1）的表达。在表型层面，ARL14EP减弱了HCC细胞中的脂质过氧化，导致细胞内铁死亡抵抗及脂质积累——这一过程与其泛素化状态相关。值得注意的是，在PDLIM2-ARL14EP轴异常表达的条件下，CYP1A1蛋白水平受到脂质过氧化状态的动力学调控。同时，我们还证明PDLIM2通过其LIM结构域增强ARL14EP的泛素化，促进脂质过氧化。综上所述，这些发现表明，PDLIM2通过促进依赖LIM结构域的ARL14EP在K257位点的K48连接多聚泛素化及降解，增强脂质过氧化，最终抑制HCC的发生发展，从而发挥其抑癌功能。