5′tRF GluCTC作为兴奋毒性应激下神经元活动依赖性的蛋白质稳态调控因子及其潜在生物标志物价值

《Cell Death & Disease》：Activity-dependent release of 5′tRF GluCTC modulates neuronal molecular networks in a human induced pluripotent stem cell-derived neuronal model

　　

摘要

tRNA衍生片段（tRFs）是新兴的基因表达调控因子，但其在神经元应激反应中的作用尚不明确。本研究探讨了5′tRF GluCTC在人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的皮层神经元中的活动依赖性生成与胞外释放。利用谷氨酸和普鲁毒素药理学诱导神经元过度兴奋，模拟兴奋毒性应激，导致神经元放电增加，细胞内外5′tRF GluCTC水平均升高。沉默DICER和血管生成素可抑制5′tRF GluCTC的生成，表明其调控涉及多种RNA加工途径。外源递送5′tRF GluCTC模拟物诱导了广泛的蛋白质组重塑，主要下调参与核糖核蛋白复合物、翻译和神经元信号传导的蛋白质。部分受影响的蛋白质（包括TUBB2B、EEF1A1/2和EIF4A2）与癫痫及其他神经系统疾病相关。生物信息学分析发现部分受影响转录本存在预测的3′UTR相互作用，提示除广泛的3′UTR非依赖性机制外，还存在序列特异性调控。在功能层面，5′tRF GluCTC过表达在24小时后导致自发神经元网络活动的延迟性变化，增加尖峰和爆发频率。这些发现表明，5′tRF GluCTC是一种活动依赖性、应激响应性的神经元蛋白质稳态调控因子，将过度兴奋与翻译失调及网络活动改变联系起来。tRFs的胞外释放进一步提示其可作为兴奋毒性条件下神经元应激的指标。tRFs的胞外释放进一步提示其在兴奋毒性条件下作为神经元应激指标的潜在作用。