多癌种中性粒细胞单细胞图谱揭示保守促肿瘤程序与治疗靶点

《Cell Death & Disease》：Pan-cancer single-cell dissection identifies conserved pro-tumorigenic VEGFA+ and CD274+ neutrophils

　　

摘要

肿瘤相关中性粒细胞（TANs）是癌症进展中的关键成分，但在全癌范围内塑造肿瘤演化的保守程序仍未被完全阐明。在此，我们整合了来自16种癌症类型、炎症性疾病和健康组织中486名供体的545,538个中性粒细胞单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据。我们鉴定出在多种癌症类型中稳定存在的VEGFA⁺和CD274⁺中性粒细胞亚群，它们表现出不同的空间生态位：VEGFA⁺中性粒细胞与内皮细胞共定位，而CD274⁺中性粒细胞则邻近耗竭性T细胞。在机制上，VEGFA⁺中性粒细胞通过与内皮细胞的VEGFA-VEGFR相互作用促进血管生成，而CD274⁺中性粒细胞则通过CD274-PDCD1轴抑制T细胞。在临床层面，VEGFA⁺中性粒细胞的高丰度与多种癌症的不良生存率相关，而基线水平较高的CD274⁺中性粒细胞则与改善的免疫治疗反应相关。两种中性粒细胞亚群均表现出受不同转录因子（TF）调控网络支配的终末分化状态。总之，这些发现阐明了多种癌症类型中保守的促肿瘤中性粒细胞程序，为癌症治疗提供了可操作的治疗靶点和预测性生物标志物。