《Aging Cell》：A Deep-Learning Based Biomarker of Systemic Cellular Senescence Burden to Predict Mortality and Health Outcomes
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细胞衰老的累积是生物衰老的公认标志之一，并与多种慢性疾病的发生相关。衰老细胞表现出独特的分泌谱，即衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），该表型可将细胞衰老传播至邻近及远端组织。检测血液
细胞衰老的累积是生物衰老的公认标志之一，并与多种慢性疾病的发生相关。衰老细胞表现出独特的分泌谱，即衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），该表型可将细胞衰老传播至邻近及远端组织。检测血液中的SASP因子可作为系统性细胞衰老负荷的实用替代指标，并有助于追踪疾病状态及干预效果。研究人员通过将大规模人群蛋白质组学数据与半监督深度学习框架相结合，开发并验证了一个复合SASP评分（SASP Score）。分析流程包括：（1）筛选经生物学注释的SASP蛋白；（2）利用英国生物样本库药物蛋白质组学项目（UK Biobank Pharma Proteomics Project，UKB-PPP）数据开发引导式Transformer自编码器（Guided Autoencoder with Transformer，GAET）模型；（3）在英国生物样本库内进行内部评估与关联分析；（4）在独立随机临床试验队列中进行外部验证及纵向评估。基于深度学习的SASP评分是死亡风险及新发严重慢性疾病（如痴呆、慢性阻塞性肺疾病、心肌梗死、卒中）的强且独立的预测因子。在独立队列中，多模式运动在18个月内显著改变了SASP评分的轨迹。研究结果支持深度学习衍生的SASP评分作为系统性细胞衰老负荷生物标志物的潜力。该统计方法可提供增强的可解释性和跨平台适用性，为衰老研究和老年科学指导干预措施的评估提供了有价值的工具。
论文解读：基于深度学习的SASP评分作为系统性细胞衰老负荷生物标志物的开发与验证
一、研究背景与问题
细胞衰老是生物衰老的主要标志之一，其特征为细胞周期永久性停滞，并伴随多种分子及形态学改变。尽管衰老细胞在衰老过程中于多种组织中累积，但其在组织总细胞中占比极低，导致在人类研究中难以直接识别。衰老细胞虽处于永久性细胞周期停滞状态，但仍保持代谢活性，并逐渐改变其分泌组特征，即衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。SASP由细胞因子、趋化因子、生长因子、代谢因子、细胞外基质蛋白及蛋白酶等异质性分子构成，可将细胞内在增殖停滞的影响放大至邻近及远端组织，促进衰老细胞累积，进而参与多种慢性衰老相关疾病的发生及老年人死亡风险的增加。因此，SASP因子的累积可作为细胞衰老负荷增加的替代指标，且可通过血液样本便捷检测，有助于追踪不同疾病状态下的细胞衰老负荷及干预效果。
既往研究已表明SASP因子是衰老相关疾病及死亡的独立预测因子。然而，单一SASP因子可能无法完全反映SASP的复杂性，限制了结果的解释性。部分研究采用线性降维技术（如主成分分析）构建复合生物标志物指数，以单一评分捕获SASP因子间的复杂关系，但此类统计模型可能无法捕捉因子间的复杂非线性关系。基于上述局限性，研究人员开发了基于多种SASP蛋白的SASP评分，采用半监督深度学习模型加以构建。该模型解决了两个主要问题：其一，构建单一SASP复合指数并考虑SASP蛋白间复杂非线性关系；其二，无需特殊数据转换即可在多种蛋白质组学平台间稳健应用。研究利用英国生物样本库（UK Biobank）蛋白质组学数据开发SASP评分，并以MEDEX研究数据作为外部验证集，同时检验运动干预（有氧联合抗阻训练）能否引起SASP评分水平变化，以评估运动潜在的衰老调节效应。
二、关键技术方法
研究人员采用半监督深度学习框架，整合大规模人群蛋白质组学数据以开发并验证SASP评分。分析流程包含四个核心环节：（1）经多数据库及文献人工筛选，确定38种在UKB-PPP中可检测且在不同细胞类型及衰老诱导条件下表达变化方向一致的SASP蛋白；（2）利用UKB-PPP数据（n=50,997）开发引导式Transformer自编码器（GAET）模型，该模型以Transformer作为编码器与解码器核心，通过双重嵌入机制联合编码蛋白定量测量值与蛋白文本身份信息，并以年龄作为辅助引导变量进行训练监督，从而学习衰老相关蛋白结构；（3）在英国生物样本库内进行内部评估与关联分析；（4）在MEDEX随机临床试验队列（n=585，年龄65–84岁）中进行外部验证与纵向评估，通过微调预训练模型以适应不同检测平台及数据分布差异。统计分析采用Cox比例风险模型、Kaplan–Meier生存曲线、Shapley Additive exPlanations（SHAP）分析及线性混合效应模型等方法。
三、研究结果
3.1 UKB-PPP纳入参与者基线特征（n=50,997）
纳入参与者平均年龄56.8岁（标准差=8.2），多数为欧洲裔（93.75%）及女性（53.98%）。样本按85%与15%比例随机分为训练集（n=43,358）与测试集（n=7,639），两组基线特征具有可比性。
3.2 SASP评分与实足年龄、生物衰老指标及衰老特征的相关性（测试集，n=7,639）
SASP评分与实足年龄（rho=0.70）及其他复合生物衰老指标呈中至强正相关，包括表型年龄（PhenoAge，rho=0.66）、生物年龄（BioAge，rho=0.71）、蛋白质组学衰老时钟（proteomic aging clock，PAC，rho=0.67）；与健康跨度蛋白质组学评分（healthspan proteomic score，HPS，rho=?0.63）呈负相关。较高SASP评分还与腰臀比、体质指数、收缩压、衰弱指数升高，白细胞端粒长度缩短，握力降低，步行速度减慢，反应时间延长及心肺适能下降等呈弱至中度相关。
3.3 基线SASP评分与常见疾病危险因素（测试集，n=7,639）
基线时，男性、老年人（≥60岁）、高腰臀比者、既往或当前吸烟者、衰弱者、高血压及高胆固醇血症参与者的SASP评分中位数显著升高。
3.4 SASP评分与随访期间死亡及衰老相关疾病风险（测试集，n=7,639）
在校正基线特征后，SASP评分每增加1个标准差，死亡风险显著增加（调整后风险比=1.41，95%置信区间1.25–1.60），平均随访13.3年。SASP评分还与多种衰老相关疾病发病风险显著相关，尤以慢性肾脏病、心力衰竭、肺癌及谵妄、痴呆、帕金森病等神经系统疾病为著。SHAP分析显示，对SASP评分贡献最大的前5个蛋白为GDF-15、CXCL-9、PGF、TNFRSF11B及CCL-20。复合SASP评分对死亡及多数衰老相关疾病的预测能力显著强于任何单一蛋白。
3.5 额外敏感性分析（测试集，n=7,639）
高SASP评分（>65）参与者在死亡及多种主要慢性疾病方面的生存曲线显著差于低SASP评分（≤65）参与者。该截断值对应训练样本中基线无主要慢性疾病者的第90百分位数。
3.6 SASP评分模型的外部验证
在MEDEX队列中，SASP评分与年龄（rho=0.34）及医学共病负担（rho=0.16）呈中度相关，较低的相关性可能与该队列年龄范围受限（65–84岁）及参与者相对健康有关。线性混合效应模型显示时间主效应显著（p<0.001），但干预组间及干预与时间交互效应不显著。组内边际均值比较显示，非运动组SASP评分从基线至6个月及18个月随访均显著升高，而运动组未观察到显著升高，提示运动可稳定SASP评分水平，防止其随年龄增长而升高。
四、讨论与结论
研究人员开发了基于衰老细胞分泌组相关蛋白的复合生物标志物SASP评分，采用GAET深度学习框架构建。该评分对识别慢性疾病及死亡高风险个体具有强预测能力及预后准确性。GAET模型结合Transformer的模式建模能力与自编码器的数据压缩能力，将高维SASP蛋白数据压缩为信息丰富的低维表示，且通过微调过程可适应不同蛋白质组学平台，克服了既往模型跨平台应用的局限。研究证实SASP评分在独立队列中可随时间显著升高，而运动可在18个月内稳定其水平，与运动具有衰老调节效应的证据一致。SASP评分应被视为评估及追踪SASP变化的复合指标，作为系统性细胞衰老负荷的替代指标，而非生物衰老时钟，可与其他衰老指标联合提供互补信息。研究局限包括SASP标志物选择缺乏共识、血浆蛋白来源不明可能携带非特异性生物学信号，以及受英国生物样本库疾病分类限制等。结论认为，基于深度学习的SASP评分较单一标志物具有更高的效度与性能，且GAET模型支持跨蛋白质组学平台计算，在资源受限环境及二次数据分析中具有重要优势。未来研究应聚焦于在不同队列中验证该模型，并评估老年科学指导干预措施对SASP评分轨迹的影响。
