Cyp27b1 缺陷通过扰乱 1,25(OH)2D3 对脂质代谢和氧化还原稳态的调节损害卵巢发育

《The FASEB Journal》：Cyp27b1 Deficiency Impairs Ovarian Development Through Disrupted 1,25(OH)2D3 Regulation of Lipid Metabolism and Redox Homeostasis

　　

摘要

女性生殖障碍与卵巢氧化应激和脂质失调密切相关，但其上游触发因素尚不明确。在本研究中，我们发现 Cyp27b1 是一种关键的线粒体酶，催化 25-羟基维生素 D₃ (25(OH)D₃) 转化为 1,25-二羟基维生素 D₃ (1,25(OH)₂D₃)，它是卵巢脂质稳态和氧化还原平衡的重要调节因子。在 cyp27b1^?/? 斑马鱼模型中，cyp27b1 缺失损害了卵巢发育并导致线粒体功能障碍和氧化应激，外源性 1,25(OH)₂D₃ 治疗均可缓解这些情况。脂质组学分析显示，敲除组中甘油三酯 (TG) 和甘油二酯 (DG) 异常积累，而磷脂酰胆碱 (PC) 和磷脂酰乙醇胺 (PE) 这两种关键的膜脂质成分显著减少，破坏了膜完整性和能量稳态。双荧光素酶报告基因检测显示，1,25(OH)₂D₃ 通过预测的维生素 D 反应元件增加了 pnpla2 启动子活性，从而促进 cyp27b1^?/? 卵巢中的 TG 水解。相反，1,25(OH)₂D₃ 产生不足增加了 Pparγ 的表达并促进异常脂质沉积。外源性 1,25(OH)₂D₃ 治疗减少了脂质沉积，并使 Pparγ 和 Pnpla2 的表达恢复正常水平。总之，我们的研究结果表明，Cyp27b1 缺乏通过脂质过载相关的氧化损害损害了卵巢发育。这些结果将受损的 Cyp27b1 介导的 1,25(OH)₂D₃ 生成与卵巢脂质代谢紊乱和氧化还原失衡联系起来。涉及 pnpla2 和 pparγ 的脂质代谢变化可能是 1,25(OH)₂D₃ 缺乏相关卵巢病理的潜在调节靶点。

图形摘要

Cyp27b1 缺乏通过损害 1,25(OH)₂D₃ 的产生而损害卵巢发育，导致脂质失调、氧化还原失衡、线粒体功能障碍和氧化应激。 1,25(OH)₂D₃ 补充通过恢复与 pnpla2 和 pparγ 相关的脂质调节来挽救这些表型。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

数据可用性声明

本研究中的数据可供合理要求下从通讯作者处获取。