我们怀着极大的兴趣阅读了Ganoza及其同事的"事项引发"文章。继三篇文章1、2、3证明了功能丧失（LoF）ITSN1变异与帕金森病（PD）之间的关联之后，作者对罗斯托克国际帕金森病队列进行了筛查，该队列包括8660名PD参与者。他们在全局范围内复现了先前的发现。ITSN1 LoF携带者约占疑似具有遗传病因的PD个体中每1000人有1-2例。与非携带者相比，ITSN1 LoF变异携带者患PD的风险增加了5到15倍1、2，且其表型与经典PD没有显著差异。值得注意的是，关于后者，作者并未提供有关潜在的非典型神经系统症状（小脑性共济失调、认知障碍等）的信息。在我们巴黎脑研究所队列中鉴定出三个带有ITSN1 LoF变异的系谱，其中两个具有正向分离关系，这促使我们提出假设，即ITSN1也可能作为孟德尔遗传基因发挥作用3。不支持这一假设的是，Ganoza及其同事发现ITSN1-PD个体中阳性家族史的频率与ITSN1 LoF阴性个体无显著差异（分别为23%与34%，p = 0.5）。然而，应有两点补充。第一，我们注意到非携带者中阳性家族史的频率似乎较高（34%），高于经典PD的实际频率4、5，这可能因为他们的队列偏向于疑似具有PD遗传病因的个体。正如作者所承认的，其队列的平均发病年龄较早（55岁），这暗示了招募偏倚的存在。第二，他们未提供13名携带LoF ITSN1变异个体的系谱（或家族结构），因此我们不知道阳性家族史个体中有多少亲属受累、系谱指示的是常染色体显性还是隐性遗传，以及是否进行了分离分析。一种可能是这些LoF变异中有多个是新发突变，这解释了为何家族史并非总是阳性。此外，ITSN1外显率降低的证据也在不断涌现。要得出关于孟德尔遗传假设的结论并提供准确的遗传咨询，解决这些问题将是至关重要的。虽然ITSN1的遗传咨询与同样与外显率降低相关的LRRK2和GBA1面临的挑战类似，但ITSN1特有的另一个重要因素进一步使问题复杂化。事实上，ITSN1 LoF变异不仅与PD有关，还与神经发育障碍（NDD）相关6。虽然最近发现的其他基因如PSMF1和EPG5同样负责从婴儿/儿童期起病的NDD到迟发型PD的临床谱系7、8、9，但变异类型通常不同；截断性变异的表型后果比错义变异更为严重。对于ITSN1而言，在PD中仅报道了LoF变异，这些变异均被预测会导致单倍剂量不足。为什么相同的机制会导致两种不同的表型？目前已知ITSN1蛋白质有两种亚型10。因此，一种假设是ITSN1 LoF变异的位置——即是否影响其中一种或两种亚型——可能解释了表现度的可变性。然而，两种疾病中鉴定出的变异似乎都影响了两种亚型。因此，正如Ganoza及其同事所推测的，仍有其他因素有待发现。

可以考虑不同的方法来识别这些因素。首先，尽管ITSN1蛋白质产物Intersectin-1的各种角色和功能已被深入研究（在一篇最近的综述中进行了很好的总结）11，但我们尚不清楚LoF变异为何与PD相关。利用ITSN1 LoF携带者生物材料的功能研究正在进行中，以探索这些方面（个人通讯）。第二种方法则是利用大型PD数据集，比较未受影响的老年对照组与携带ITSN1 LoF变异的PD个体在遗传变异频率、环境暴露和生活方式习惯方面的差异。例如，编码interseptin家族第二种蛋白质的ITSN2基因中的变异应得到彻底研究，因为该蛋白质能够补偿ITSN1表达降低引起的部分缺陷11。各研究中ITSN1-PD的平均发病年龄一致这一事实应有助于确定未受影响对照个体合适的纳入年龄。最后，除了ITSN1 LoF变异之外，位于错义约束区域（氨基酸1199–1722）的某些错义变异也被报道与NDD相关。据我们所知，这在PD中尚未被探索。

找到可变表现度和外显率降低的原因不仅对于更好地理解ITSN1对NDD和PD的贡献至关重要，而且对临床实践也具有关键影响。事实上，随着基因检测变得更加普及，且ITSN1 LoF变异并不罕见，ITSN1 LoF变异将在一定程度上作为偶发发现而被检出。虽然在神经功能未受影响的成年人中检出后的遗传咨询挑战应类似于检出致病的LRRK2或严重的GBA1变异，但在产前设置中检出将引发更多伦理问题。携带者胎儿可能面临NDD、PD，甚至完全不出现与ITSN1相关的神经系统疾病，这可能使准父母难以做出是否终止妊娠的决定。因此，继Ganoza及其同事的工作证实了ITSN1与PD的关联之后，我们认为该领域迫切需要解决这些关键问题。