《Obesity Reviews》：Investigating Overweight and Obesity Risk in Shift Workers Using Omics Technologies
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夜班工人发生超重和肥胖的风险更高。生理性昼夜节律的破坏导致代谢改变，例如胰岛素敏感性降低、脂肪生成增加和炎症，这些改变影响其健康，并导致肥胖等其他疾病。组学技术（Omics）是深入了解昼夜节律紊乱及其对代谢影响背后生物学机制的新型研究工具。研究人员利用来自转录
夜班工人发生超重和肥胖的风险更高。生理性昼夜节律的破坏导致代谢改变，例如胰岛素敏感性降低、脂肪生成增加和炎症，这些改变影响其健康，并导致肥胖等其他疾病。组学技术（Omics）是深入了解昼夜节律紊乱及其对代谢影响背后生物学机制的新型研究工具。研究人员利用来自转录组学（transcriptomics）、蛋白质组学（proteomics）、代谢组学（metabolomics）和宏基因组学（metagenomics）领域的组学技术所获得的数据，揭示了倒班工作所致昼夜节律紊乱中分子通路的作用，并对最关键分子（如时钟基因（clock genes）、激素或负责下游级联效应的微生物）提供了全面的见解。显然需要通过基于组学的研究，尤其是在人类现场研究中，进一步探索夜班工人的肥胖风险。迄今为止，许多研究都集中于模拟昼夜节律紊乱的动物模型。即将到来的组学数据无疑将支持向个性化方法的发展，以保护夜班工人的健康。本综述重点关注组学技术支持的关于昼夜节律紊乱及导致肥胖或增加其风险的代谢改变的研究。
**1 引言**
超重和肥胖是全球广泛关注的问题。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球约有八分之一的成年人患有肥胖症。肥胖患病率的上升促使WHO将其定义为“大流行”。肥胖率的上升给整个社会带来了巨大的经济影响，因为肥胖人群的医疗费用更高，生产力损失也更大。易患肥胖的人群发生相关疾病的风险也更高，如心血管疾病（cardiovascular diseases, CVDs）、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）和癌症。因此，部分人群更易发生肥胖，需要更多保护以维持健康，倒班工人即属于此类人群。倒班工作通常定义为在标准日间工作时间之外进行的工作，常采用轮班制，是当今24/7社会的重要组成部分。目前，估计全球约五分之一的工人从事倒班工作，尽管存在地区差异。大量证据表明，倒班工作与肥胖风险增加之间存在关联，尤其是因为脂质代谢深受昼夜节律通过激素、肠道微生物组和分子通路的调控，同时还受到进食时间和特定营养素等环境授时因子的影响。
**1.1 昼夜节律改变**
紊乱的昼夜节律通过改变关键时钟基因的表达以及激素（尤其是褪黑素）的释放峰值而影响代谢。一项实验性干预研究表明，睡眠剥夺和褪黑素峰值期间的卡路里摄入会导致代谢失调，进而增加肥胖风险。Kent等人发现，在光照和进食模式下，血浆白蛋白和甘油三酯水平与褪黑素同步，而胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）的峰值则出现在与褪黑素不同的时间。此外，睡眠不足和不良睡眠卫生会改变瘦素和胃饥饿素的水平比例，影响饥饿感知，导致主观饥饿感增加、体重增加和胰岛素敏感性降低。由于夜班工作破坏了自然的睡眠-觉醒通路，夜班工人的时钟基因激活也发生改变，这可能通过级联效应对代谢产生不利影响。一项体内模型显示，肝脏中表达的关键时钟基因（如Per1、Bmal1和Clock）在主要活动和进食发生在夜间时，其表达峰值会发生倒转，从而导致肝脏内部的失同步。
**1.2 睡眠紊乱**
大量流行病学和实验研究表明，慢性睡眠剥夺与普通人群肥胖风险增加密切相关。倒班工人经常报告与日班工人相比睡眠不足。来自人类观察性和经验性研究的证据表明，慢性睡眠不足可能通过上调胃饥饿素和抑制瘦素来扰乱食欲调节，从而增加对高碳水化合物能量密集型食物的渴望。然而，一项包含六项随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）的系统综述和荟萃分析未发现睡眠剥夺与饥饿激素之间存在显著关联。尽管如此，当倒班工人在夜间摄入高碳水化合物餐时，会对其血糖控制和胰岛素敏感性产生负面影响，直接促进内脏脂肪储存。此外，慢性疲劳和碎片化睡眠可降低每日总能量消耗。最终，这些代谢和激素紊乱使体重增加成为夜班工作的可预测副作用。
**1.3 进餐时间改变**
夜班工作与肥胖之间的关联还可归因于进餐时间的改变，这进一步加剧了生理时钟的错配，因为食物摄入发生在不规律的时间和时刻。一项针对医院护士的研究发现，夜间进食与瘦素和胰岛素水平升高相关。进食时间和膳食营养素均是影响肥胖发展的重要因素。不仅进食时机不利，食物类型也会导致肥胖，因为由于环境和行为决定因素，进餐通常包含更多不健康的食物选择和脂肪零食。因此，夜班工人的夜间禁食期更短，夜间食物摄入含有更高的总能量和宏量营养素。此外，从时间营养学（chrono-nutrition）角度看，首餐时间延迟与较高的身体质量指数（body mass index, BMI）相关。一项包含倒班和非倒班工人的横断面研究显示，晚睡型个体和夜班工人表现出更差的饮食习惯和睡眠质量，表明在设计治疗方案时需考虑个体时间型（chronotype）。
**1.4 炎症状态**
炎症状态增强也是倒班工人肥胖风险增加的因素之一。文献证据表明，夜班工人循环中高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）水平升高，这是经典的炎症标志物，同时其他重要标志物如IL-6和TNFα的水平也发生改变。此外，夜班工人的免疫相关基因甲基化可能发生改变。昼夜节律紊乱被认为是这种失衡的主要原因，从而导致肥胖风险增加。
**1.5 肠道微生物失衡**
肠道微生物组失衡直接影响夜班工人的肥胖风险，其机制与昼夜节律紊乱有关。当机体中央昼夜节律时钟被打乱时，大脑向肠道发送改变信号，破坏微生物群的天然节律和组成。这种变化通常表现为与肥胖和代谢功能障碍相关的微生物分类群相对丰度增加。肠道微生物遵循自身的24小时周期，并受到进餐时间、膳食组成和食物诱导激素分泌的强烈影响。当这些因素被扰乱时，肠道微生物生态可能因结肠中底物可用性的改变而发生改变。夜间人工光照会扰乱褪黑素分泌，从而改变代谢信号。不规律进食会影响有益短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）的产生，从而影响产生SCFAs的细菌（如粪杆菌属（Faecalibacterium））的丰度。实验和临床证据表明，当微生物代谢物（尤其是SCFAs和胆汁酸）水平发生变化时，它们可直接影响肠道和肝脏组织中的昼夜节律基因表达。然而，人类中的机制通路尚未完全阐明，昼夜节律紊乱对肠道微生物群的影响程度仍不清楚。但是，当保护性代谢物丢失时，肠道屏障受损，肠道通透性增加，允许细菌内毒素如脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）进入体循环。这种宿主-微生物时钟的破坏可导致慢性低度炎症、胰岛素抵抗和脂肪组织过度脂肪储存。
**2 肥胖研究中的组学技术**
组学技术的进展促进了其在所有研究领域的广泛应用。在肥胖研究中，组学技术也帮助深入理解分子和通路，例如炎症通路、氧化还原变化和特征、微生物失衡等。转录组学分析结合机器学习模型有助于识别小鼠和人类中的肥胖相关基因，并在肥胖患者的关节炎关节组织中得到验证。基因组微阵列研究解释了对营养挑战后脂肪组织的变化及其与炎症的关系。全基因组研究支持了营养基因组学（nutritional genomics）的定义，旨在阐明营养对基因组的影响及反之亦然。此外，全基因组研究帮助识别与肥胖相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）以及BMI的遗传力，从而为制定减少体重增加的公共卫生指南提供支持。组学工具还可进一步对肥胖患者亚群进行表型分型，识别某些疾病的高风险群体。例如，转录组特征可检测代谢不健康肥胖患者中的MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病），而蛋白质组学分析发现肥胖与代谢健康型肥胖及胰岛素抵抗之间存在关联，此外还发现脂质谱失调。组学技术也广泛用于评估肠道微生物组。尽管16S基因DNA测序本身不算是组学技术，但它在多组学研究中为肠道微生物群的分类组成提供了基础知识。尽管许多横断面研究提示肥胖个体微生物多样性较低，但综合荟萃分析未发现肥胖个体与健康个体在整体微生物多样性方面存在统计学显著差异。此外，高Firmicutes-to-Bacteroidetes比值曾被认为是肥胖的确定性生物标志物，但最近的荟萃分析结果高度不一致。Pinart等人的荟萃分析观察到Bifidobacterium和Eggerthella减少，而Escherichia–Shigella（肠杆菌科）和Fusobacterium（梭杆菌科）等促炎病原菌升高，Dorea持续升高，可能驱动局部肠道炎症。靶向粪便代谢组学一致显示，与健康个体相比，肥胖成人的SCFA浓度更高。粪便宏蛋白质组学提示，生活方式诱导的减重干预会影响微生物酶促过程的变化。这些功能变化，即使肠道微生物组成不变，也可能影响葡萄糖代谢、血糖控制和黏膜炎症。尽管组学在肥胖研究中的应用已经较为先进，但为了预防倒班工人慢性疾病的发展，仍需全面深入地了解夜班暴露影响的通路、代谢物和微生物。由于涉及大量干扰因素以及昼夜节律改变产生的级联效应，在人类中探索夜班工作对肥胖发展的生物学效应具有挑战性。组学方法获得的数据正在帮助阐明哪些分子最参与昼夜节律紊乱及其性别特异性通路。虽然针对夜班工人的现场组学研究稀少，但模拟环境和睡眠剥夺实验更为常见。一项研究采用多组学方法分析睡眠剥夺参与者的血液样本，结果表明一夜不睡足以降低褪黑素水平并增加炎症标志物。另一项针对睡眠剥夺的蛋白质组学研究发现，睡眠剥夺者尿液样本中有177种蛋白质上调和68种下调，这些差异表达蛋白与多个器官和通路相关。需要考虑到，夜班工人长期反复暴露于睡眠剥夺，比单纯睡眠剥夺面临更多干扰因素。然而，睡眠剥夺研究仍可指示需要进一步研究的重要通路。
**3 方法**
本综述为叙述性综述，旨在识别和综合关于将组学技术整合到肥胖研究中的相关证据。文献检索使用PubMed电子数据库，检索时间在2025年6月至9月之间。检索策略集中于研究肥胖研究中组学技术与夜班工作关联的研究，使用关键词“obesity and -omics”和“obesity and shift work and -omics”。或替代使用“circadian disruption”以给出类似结果。综述重点聚焦于人类研究。由于专门针对肥胖参与者或单纯倒班工人的文献数量有限，也纳入了健康参与者接受模拟夜班或动物模型的研究。文章根据与本综述目标的相关性进行选择。初步筛选依据标题和摘要，然后评估潜在相关文章的全文。作为叙述性综述，研究选择过程未按照系统综述方案进行，也未进行正式的偏倚风险评价或荟萃分析。
**4 转录组学和基因组学**
分析基因组或转录组的工具可以捕获昼夜节律中发挥核心作用的基因表达的早期变化。基因组学和转录组学在人类肥胖研究中的应用已相当成熟，相关条目超过3000个，但当搜索中加入“shift work”或“night work”时，结果急剧减少，总共仅剩七项，其中没有一项与转录组学部分相关。在这七项研究中，只有两项符合主题并纳入本部分。其中一项研究通过基因组分析证明，倒班工作被发现是影响肥胖相关变异体（TMEM18）并导致肥胖的主要因素之一。鉴于搜索词“obesity”“shift work”和“transcriptomics”或“genomics”得出的结果极少，因此需要此类研究。睡眠剥夺或模拟夜班研究以及动物模型可能为该领域的未来研究提供假设。脂肪组织的变化通常采用转录组学技术进行分析。尽管使用转录组学工具分析脂肪组织变化的研究大多在动物模型中进行，但在人类中也观察到了昼夜节律紊乱对脂质代谢调节基因的影响。此外，在动物模型和人类中均发现，女性个体对高脂饮食和昼夜节律紊乱引起的心代谢功能障碍具有更强的抵抗力。人类研究发现，脂肪组织血管重塑相关基因的下调已被确定为肥胖患者胰岛素抵抗和早期脂肪组织功能障碍的特征。这种失调会触发一系列过程，包括代偿性生长因子依赖性信号传导、对缺氧的反应增强以及炎症标志物表达增加，最终导致代谢失调、脂肪组织功能障碍和T2D的发生。另一项研究通过RNA测序显示，EGR3（脂肪生成的负调节因子）在肥胖受试者和高脂饮食喂养小鼠的脂肪组织中表达下调。早期生长反应（early growth response, EGR）家族由参与昼夜节律并受褪黑素调节的基因组成；因此，已知会导致昼夜节律失调的倒班工作可能负面增强其表达并导致脂肪生成。此外，转录组学分析证明睡眠剥夺或限制可影响白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）的调节，促进健康受试者中碳水化合物周转和损害葡萄糖稳态。在健康参与者中，睡眠剥夺的影响也可见于血液样本的转录组特征，涉及多种先前提及的生物学通路，如炎症、大分子代谢以及免疫和应激反应。基因组工具还可用于分析昼夜节律失调背景下的DNA修饰。在一项包含模拟夜班时间表的人类研究中，昼夜节律紊乱对参与DNA修复的通路产生负面影响，导致循环白细胞中内源和外源DNA损伤。此外，DNA甲基化也与昼夜节律紊乱相关。全基因组甲基化分析表明，具有长期夜班工作史的受试者中，昼夜节律基因和其他调节因子均存在低甲基化和高甲基化。此外，六个时钟基因的九个CpG位点甲基化与BMI显著相关，并与代谢失调和碳水化合物摄入有关。这些改变的甲基化模式对倒班工人肥胖风险的影响尚需进一步研究。
**5 蛋白质组学**
近年来，关于肥胖风险和倒班工作领域的蛋白质组学分析文献有所增长，试图阐明不同通路中关键蛋白质的作用。在文献检索中，人类中“obesity”“shift work”和“proteomics”仅有两项结果，尽管这两项均显示了模拟环境中的研究。这表明需要在当前和未来的研究中使用该工具。动物研究在该领域更为丰富，表明蛋白质组学方法也支持翻译后修饰的研究。通过小鼠模型实验，可以研究调节肝脏脂肪和糖代谢的翻译后事件（如O-GlcNAcylation）的变化。鉴于研究肝脏蛋白质组（这可能会揭示维持昼夜节律平衡相关蛋白质的重要变化以及人类翻译后/翻译修饰）的挑战，一些研究聚焦于血浆样本中的蛋白质表达。在健康参与者中开展的研究显示人类血浆蛋白存在昼夜节律性，突出多种通路中蛋白质的特定参与，包括葡萄糖代谢。在模拟夜班方案中，一项研究表明昼夜节律紊乱导致五种受昼夜节律调节的血浆蛋白表达改变。此外，许多与凝血通路相关的蛋白质也发生改变。进一步的人类血浆蛋白质组学分析显示，在模拟夜班方案下，参与免疫反应和癌症的蛋白质发生改变，同时还描述了葡萄糖和能量代谢紊乱。一项分析健康个体接受模拟倒班工作后外周血单个核细胞（PBMCs）蛋白质组特征的研究表明，昼夜节律失调影响胰岛素调节和炎症相关蛋白的变化，这反过来可能解释倒班工人肥胖和T2D风险增加的原因。另一项针对老年人二次睡眠时间段（即24小时内主睡眠期之外的睡眠）的研究识别出九种血浆蛋白生物标志物，在二次睡眠期间水平较高，其中大多数与炎症相关。尽管该研究并非针对倒班工人，但它为可能与倒班工人相关的日间睡眠提供了有趣的见解。炎症标志物的参与可以解释肥胖发展风险。在肥胖研究中聚焦夜班工人的蛋白质组学分析，尤其是涉及的通路，仍是一个有待进一步研究的领域。
**6 代谢组学**
尽管代谢组学在人类肥胖研究中已相当成熟，在PubMed中有1980项结果，但当搜索扩展至包括“shift work”时，结果急剧下降至仅六项。其中仅两项可纳入。由于尚无仅招募肥胖夜班工人来研究肥胖机制的代谢组学研究，本部分聚焦于健康夜班工人的代谢组学分析。使用“night shift”和“metabolic profile”术语的额外搜索结果也被加入。代谢组学分析是识别夜班工作相关代谢变化及其导致的健康风险（包括肥胖、代谢紊乱和癌症）的有力工具。经过数天夜班后，代谢组学研究表明大多数代谢物的水平发生数小时的相位转移，导致与昼夜节律系统错位。在女性研究人群中，Rotter等人发现，醒后分析的44种尿液代谢物中，70%在夜班和日班之间发生变化。按时间型分层时，夜班工作对早时间型（“早起型”个体）影响的代谢物数量多于晚时间型。由于较高的“社交时差”以及随之而来的睡眠不足/限制，早时间型的护士似乎受夜班工作影响更大。Huang等人发现，女性倒班工人与女性日班工人相比，BMI和腰围、臀围更大，表明体重增加和中心性肥胖风险更高。代谢组学分析揭示了76种显著差异代谢物，以及与脂质代谢和昼夜节律相关的三条关键代谢通路受到干扰。Borroni等人最近的一项研究发现，与从未上过夜班的工人相比，夜班护士的血清代谢物水平发生改变。无论夜班工作年限如何，血清牛磺酸、血清素和天冬氨酸浓度均较高，而几种甘油磷脂和鞘脂浓度较低。一项针对男性轮班工人的机制性研究揭示了日班与夜班比较时不同代谢通路的改变，具体涉及色氨酸、谷胱甘肽、丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸和尿素循环代谢。Kervezee等人研究了模拟夜班工作对人类代谢24小时节律的影响。在130种代谢物中，有32种在基线和夜班条件下保持节律性，但75%更多受行为（睡眠-觉醒和进食周期）而非内部昼夜节律时钟驱动，导致平均相位延迟8.8小时。个体间错位程度差异很大，提示可能需要个性化方法来减轻倒班工人的代谢健康风险。这些发现表明，夜班工作与代谢物变化以及与非传染性疾病（non-communicable diseases, NCDs）如肥胖相关的代谢和生化通路扰动相关。这凸显了对更多数据的需求，特别是涉及更大规模和更多样化人群的数据，以更好地理解和减轻相关健康风险。
**7 肠道微生物组**
尽管肠道微生物组或肠道菌群与肥胖之间的关联已在人类中广泛研究，PubMed结果有5177项，但当搜索扩展至
