《Behavioural Brain Research》：Aging Reduces Basal Cholinergic Reserve, but the Pattern of Scopolamine-Induced Memory Impairment Remains Comparable in Rats
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•衰老损害基础认知表现和海马胆碱能储备。•东莨菪碱在两个年龄组中诱发了可比较的记忆缺陷。•东莨菪碱在两个年龄组中同样耗竭乙酰胆碱并改变胆碱酯酶。•老年大鼠表现出显著更高的乙酰胆碱酯酶上调。•评估反应时应考虑年龄相关的差异。引言建立认知功能障碍模型对于理解神经退行性疾病和开发潜
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衰老损害基础认知表现和海马胆碱能储备。
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东莨菪碱在两个年龄组中诱发了可比较的记忆缺陷。
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东莨菪碱在两个年龄组中同样耗竭乙酰胆碱并改变胆碱酯酶。
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老年大鼠表现出显著更高的乙酰胆碱酯酶上调。
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评估反应时应考虑年龄相关的差异。
引言
建立认知功能障碍模型对于理解神经退行性疾病和开发潜在治疗策略至关重要。已开发了许多实验模型来研究与衰老和疾病相关的认知障碍和痴呆症。其中一些模型依赖于药理学干预。在认知损伤的药理学模型中，东莨菪碱诱导的记忆障碍（SIMI）模型被广泛用于研究认知功能 [1]。东莨菪碱充当毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂，从而抑制胆碱能神经传递并损害记忆。因此，它被广泛认为是诱导胆碱能功能障碍的金标准模型 [2]。
SIMI 模型经常用于旨在治疗认知功能障碍的新型治疗药物的临床前评估，并假设能够在动物中逆转东莨菪碱引起的认知缺陷的药物也可能改善健康个体或患有神经退行性疾病者的认知功能。支持这一假设的是，多奈哌齐（一种广泛用于治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂）已被证明可以逆转人类中东莨菪碱的认知效应 [3]。
尽管衰老和痴呆症会影响多种神经递质系统，但与认知衰退关联最密切的是胆碱能功能的改变 [4]。记忆障碍的胆碱能假说提出，衰老和各种神经退行性疾病中观察到的认知衰退与胆碱能神经传递减少有关。阿尔茨海默病（AD），最常见的痴呆症类型，其特征是由海马胆碱能神经元丢失引起的进行性认知衰退 [2]。胆碱酯酶抑制剂的发现，代表了阿尔茨海默病第一种临床有效治疗方法，也是基于这一胆碱能假说 [4]。
随着年龄增长，大脑中发生轴突、树突和突触退化。因此，胆碱能功能下降，最终导致与年龄相关的认知障碍。在认知功能障碍的病理发展中，观察到胆碱能脑细胞显著退化。在病理老化条件下，如阿尔茨海默病（AD），皮层胆碱能神经元的传播和神经传递受到严重损害 [5]。
严重的病理状况，如痴呆症和阿尔茨海默病，通常发生在 65 岁及以上的人群中 [6]。大脑在衰老过程中会发生许多结构和功能变化。然而，利用 SIMI 模型研究阿尔茨海默病相关认知功能障碍和记忆损伤的研究主要是在年轻动物中进行的。先前的研究报告称，东莨菪碱对记忆的影响可能因年龄而异 [7]、[8]。然而，这种年龄依赖性变异性背后的胆碱能机制仍未得到完全理解。本研究旨在确定 SIMI 模型对记忆表现和胆碱能系统的影响是否随年龄而异。为此，我们首先使用青年和老年 Wistar 大鼠在莫里斯水迷宫（MWM）测试中评估了与年龄相关的认知差异。随后，我们通过向两个年龄组施用东莨菪碱来检查记忆表现的差异，并调查了行为结果与胆碱能系统标志物之间的关联。
章节片段
动物
在本研究中，使用了 20 只青年（5 个月大）和 20 只老年（22 个月大）Wistar 近交系雄性大鼠。大鼠每笼 3 或 4 只饲养。它们被饲养在温度恒定（21 ± 3 °C）的房间中，可自由获取食物和水。它们在行为实验开始前一周开始每日处理。这使它们习惯了与研究人员的接触，并在行为实验前 2 天被带到行为实验室，
体重
从第 1 天到第 5 天，青年或老年大鼠的体重均未发生显著变化，且这种变化在实验组之间没有差异（时间效应：重复测量方差分析，F(1, 36) = 0.045，p = 0.833；时间 x 组别交互作用：F(3, 36) = 0.331，p = 0.803，表 2）。
旷场试验中与年龄相关的变化
图 1 显示了青年和老年大鼠在旷场试验（OFT）中的速度和覆盖距离。Student 的 t 检验显示，衰老显著改变了运动活动。老年大鼠表现出明显更慢的
讨论
在本研究中，我们使用 SIMI 模型（一种最广泛使用的用于研究认知功能障碍的药理学模型）检查了与年龄相关的差异。我们的目标是确定东莨菪碱诱导的行为和胆碱能改变在青年和老年大鼠之间是否不同。我们还试图确定在年轻动物中研究得出的结论是否可以应用于老年主体。施用东莨菪碱减少了青年和老年动物的记忆。它还减少了
伦理批准
巴利克埃西尔大学动物实验本地伦理委员会（2020/5-10）。
资助
本研究由南马尔马拉发展机构资助（项目编号：GMKA TR22/14/SKMDP/0011）
CRediT 作者贡献声明
穆斯塔法·希尔米·亚拉诺格鲁：可视化，调查，数据整理。 梅丁·安迪奇：可视化，调查，数据整理。 艾利夫·阿克索兹：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化，监督，调查，资金获取，形式分析，数据整理，构思。 塞法·梅廷：写作 – 审阅与编辑，可视化，调查，形式分析，数据整理。 法齐雷特·森·梅廷：写作 – 审阅与编辑，可视化，调查，形式
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