《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics》：Intrinsically disordered proteins and liquid–liquid phase separation: Molecular grammar, condensate physiology, and disease-relevant phase transitions
编辑推荐：
•序列编码的分子语法支配IDP驱动的液-液相分离。•PSCP为生物分子凝聚体的组织提供了更新的框架。•翻译后修饰（PTMs）动态调控凝聚体的组装、材料状态和功能。•异常凝聚体成熟是多种神经退行性疾病的基础。•AI和凝聚体修饰疗法加速了转化机会。引言一个多世纪以来，结构生物学的
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序列编码的分子语法支配IDP驱动的液-液相分离。
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PSCP为生物分子凝聚体的组织提供了更新的框架。
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翻译后修饰（PTMs）动态调控凝聚体的组装、材料状态和功能。
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异常凝聚体成熟是多种神经退行性疾病的基础。
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AI和凝聚体修饰疗法加速了转化机会。
引言
一个多世纪以来，结构生物学的主导范式认为蛋白质功能与其独特的三维结构密不可分。然而，发现约30%–40%的真核生物蛋白质在生理条件下缺乏稳定的二级或三级结构，从根本上颠覆了这一观点[1], [2], [3]。这些固有非结构化蛋白质（IDPs）以及含有固有非结构化区域（IDRs）的蛋白质，在参与信号转导、基因调控和细胞周期控制的蛋白质中高度富集[1], [2]。Holehouse和Kragelund（2024）的概念性更新提供了一个从分子到细胞的整合框架，用以理解这些结构异质性区域如何实现精确的调控精度[3]。
Brangwynne等人（2009）的开创性观察发现，秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）胚胎中的P颗粒表现出液体样行为——包括融合、滴落以及快速溶解/凝聚——为无膜细胞内区室受液-液相分离（LLPS）支配提供了首个直接证据[4]。这一发现开启了一场概念革命：真核细胞不再仅仅被认为通过脂质膜来区隔生化过程，还通过凝聚体介导的相转变来实现区隔化[4], [5], [6]。后续研究确立了生物分子凝聚体是微米级、无膜区室，通过由IDPs和IDRs驱动的多价集体相互作用来富集特定蛋白质和核酸[5], [6]。
近年来，相分离框架得到了关键性的细化。Mittag和Pappu（2022）提出了相分离耦联渗流（PSCP）模型，该模型认识到凝聚体的形成涉及密度转变（经典LLPS）和连通性转变（渗流/凝胶化），产生具有粘弹性网络流变特性的流体，其材料性质由序列特异性相互作用网络决定[7]。该模型超越了经典的纯LLPS观点，为凝聚体的流变特性提供了更精确的物理描述，对理解病理性转变具有直接意义。
疾病相关性已成为一个核心主题。异常的LLPS现已被认为是神经退行性蛋白病变（包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD））的共同因子[8], [9], [10], [11]。RNA结合蛋白和tau蛋白的液-固相转变代表了将凝聚体生物物理与神经元死亡联系在一起的明确病理事件[9], [10]。与此同时，超级增强子上转录凝聚体的发现将IDP驱动的LLPS与基因调控和肿瘤发生联系起来[12], [13]。在此背景下，凝聚体修饰疗法（c-mods）范式提出生物分子凝聚体作为新一类可成药靶点，为治疗此前难以应对的疾病开辟了根本性的新策略[14], [15]。
本综述提供了以下内容的全面更新综合：（i）PSCP框架背景下IDP介导的LLPS的分子语法；（ii）主要生物分子凝聚体类型的生理功能；（iii）支配凝聚体动力学的翻译后修饰（PTM）密码；（iv）神经退行性疾病背后的病理性相转变；以及（v）新兴的c-mods治疗框架，包括计算预测工具。我们旨在弥合基础生物物理学与转化医学之间的鸿沟，突出机制性认识正在转化为治疗机会的关键领域。
章节摘要
序列决定因素：低复杂度结构域与黏合剂-间隔子架构
IDP发生LLPS的能力通过一组物理化学特征编码在其一级序列中，这些特征统称为相分离的"分子语法"[1], [3]。低复杂度结构域（LCDs）——富含极性残基和芳香族残基（甘氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、苯丙氨酸）的重复性、组成偏倚序列——是发生相分离蛋白质的标志[1], [3], [5]。这些LCDs介导弱的、瞬时的且高度多价的
奠基性范式：P颗粒与RNA颗粒生物学
Brangwynne等人（2009）发现线虫（C. elegans）生殖细胞P颗粒表现为发生相转变的液滴，标志着凝聚体生物学进入主流细胞生物学[4]。P颗粒富集生殖细胞命运决定所需的RNA结合蛋白和RNAs；其液体样特性使它们能够通过对极性信号的受控溶解和凝聚定位到胚胎后部[4]。这项开创性工作
支配凝聚体动力学的翻译后修饰密码
翻译后修饰（PTMs）作为一种调控密码，动态地重连IDPs的相行为，为细胞提供对凝聚体组装和溶解的精确时空控制[16], [17], [19]。磷酸化是最普遍的PTM，在依赖于上下文的情况下既可促进也可抑制LLPS[16], [17], [19]。
磷酸化主要通过改变IDR沿链的电荷块状性来调控LLPS[16]。对于有丝分裂激酶底物如Ki-67，
ALS和额颞叶痴呆中的TDP-43与FUS
TDP-43和FUS是两种主要的与ALS/FTD相关的RNA结合蛋白，其异常的LLPS与神经退行性变具有因果关系[8], [11]。TDP-43是异质性核糖核蛋白家族成员，具有两个RNA识别基序（RRMs）和一个C末端低复杂度结构域/朊蛋白样结构域（PLD），后者驱动LLPS[11]。在生理条件下，TDP-43集中在细胞核中并形成动态的液体样组装体，调控前体mRNA的剪接、稳定性和转运。在ALS和FTLD-TDP中，
C-mod框架
认识到异常的凝聚体相转变是多种人类疾病的基础，推动了凝聚体修饰疗法（c-mods）的开发——这是一类旨在恢复正常凝聚体相行为的小分子、肽或寡核苷酸[14], [15]。Mitrea等人（2022）以及Vendruscolo和Fuxreiter（2022）提出根据作用模式将c-mods分为四种机制类别：（1）溶解剂，促进凝聚体溶解；
讨论与结论
过去十年已确立了固有非结构化蛋白质（IDP）介导的液-液相分离（LLPS）和生物分子凝聚体作为细胞组织的基本原理。黏合剂-间隔子分子语法、相分离耦联渗流（PSCP）框架以及基于PTM的相密码的整合，提供了一个统一的机制模型，将蛋白质序列、凝聚体材料属性和生物学功能联系起来。
一个关键的洞察是
生成式AI与图表制作声明
在准备原始投稿期间，图1、图2、图3在AI图像生成工具的辅助下完成初稿。在编者就期刊关于AI生成图表的政策发出说明后，三幅图已全部使用标准科学绘图/矢量图形软件（Python/Matplotlib）从零开始重新绘制为原创矢量图，未使用任何生成式AI图像工具。未使用任何AI工具生成、编辑或增强任何图像
CRediT作者贡献声明
Abinawanto：监督、概念化。Alfi Sophian：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、概念化。
未引用参考文献
[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]
利益冲突声明
作者声明他们不存在已知的利益冲突或可能影响本文所述工作的个人关系。
Abinawanto|Alfi Sophian
