《BioSystems》：Age-Dependent Nonlinear Protein Aggregation: A Mathematical Model of Gut-Brain Axis Mediated Neurodegeneration
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摘要由于蛋白质错误折叠、聚集和凝集所导致的结构改变可能会引发多种病理疾病。这些改变对固有无序蛋白质（IDPs）的生物功能也有着相当大的影响。超越与衰老相关的范式，开发关于神经退行性疾病的综合性理论，是分子生物物理学的一项任务。本文我们发展了一个简约但高度预测性的数学模型，该模
摘要
由于蛋白质错误折叠、聚集和凝集所导致的结构改变可能会引发多种病理疾病。这些改变对固有无序蛋白质（IDPs）的生物功能也有着相当大的影响。超越与衰老相关的范式，开发关于神经退行性疾病的综合性理论，是分子生物物理学的一项任务。本文我们发展了一个简约但高度预测性的数学模型，该模型考虑了激素调节、遗传易感性、免疫缺陷以及肠-脑轴，并纳入了这些因素之间的非线性相互作用，证明了蛋白质聚集并非通过稳态进程，而是通过关键的临界点逐步进展。最显著的发现是普遍收敛现象，该现象在约47岁的人生中期阶段显现，此时基于性别的保护效应消失，风险趋于一致，且肠道菌群失调作为潜在可调节因素浮出水面，加速了45至65岁年龄段内蛋白质的凝集。我们的研究结果将治疗重点从晚期症状管理转变为阶段性预防性干预，强调了早期免疫支持、中年肠道恢复以及晚期清除增强的重要性。本质上，本研究表明肠-脑轴是数十年后在临床症状出现之前，对神经退行性病变进行理论预防的有价值工具。此外，我们的数学模型可以通过相应调整杠杆参数来适应解决与IDPs相关的各种其他问题。
章节摘要
引言
分子生物学中传统结构-功能范式的基本思想是，蛋白质必须折叠成稳定的三维天然结构才能执行其生物功能，而固有无序蛋白质（IDPs）的发现显著扩展了这一认识（Varadi等，2015）。IDPs具有固有无序区域，在生理条件下不具备单一稳定结构，而是处于动态互变的构象集合中。
IDP易感性因素
旧蛋白质模型的假设围绕"锁与钥匙"的稳定性展开。然而，该模型侧重于无序-功能视角（Trivedi和Nagarajaram，2022）。考虑到IDPs的状态在很大程度上依赖于其周围环境的分子物理学特性，它们呈现为动态结构阵列（或蛋白质云）。这一研究范式的根本性转变至关重要，因为在生理条件下IDPs无法实现单一稳定结构。它们可以采取许多
结果与讨论
本文提出的自聚集动力学研究揭示了一个复杂的非线性环境，超越了将神经退行性病变简单视为蛋白质稳态平衡系统性崩溃的传统衰老模型。通过分析聚集蛋白浓度（Pc）的算法来解释产生与清除之间的张力，可以清晰地看出向病理状态的偏移是由拮抗性多效性所驱动的。在该状态下，某些等位基因
结论
通过将关注点从晚期蛋白质积累转移到中年肠道失衡这一疾病通路的根本原因，本研究为神经退行性病变的发展提供了一个全新的理论视角。在该简约却具预测力的模型中，研究表明神经退行性病变的进程并非衰老的线性进程，而是在45至65岁之间存在蛋白质聚集的系统性动力学激增。该
CRediT作者贡献声明
Himadri Bohidar：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、概念化
未引用参考文献
Beker-Acay等，2016；Short等，2026；Randolph等，2011；Tepper等，2012；Shen等，2024；28..
数据可用性
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Amishi | Himadri B. Bohidar
应用物理系，德里技术大学，巴瓦纳路，德里-110042
