《Brain, Behavior, and Immunity》：Complement-mediated synaptic loss in inflammatory depression: mechanisms and therapeutic prospects
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•补体系统是炎症性抑郁症中突触丢失的关键驱动因素。•C1q/C3信号通路介导小胶质细胞对突触的吞噬作用。•靶向补体系统为抑郁症治疗提供了有前景的策略。•HMGB1、TREM2和NPTX2等新型靶点揭示了新的治疗途径。引言抑郁症是一种常见且严重的慢性精神疾病，其核心临床特征包括
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补体系统是炎症性抑郁症中突触丢失的关键驱动因素。
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C1q/C3信号通路介导小胶质细胞对突触的吞噬作用。
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靶向补体系统为抑郁症治疗提供了有前景的策略。
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HMGB1、TREM2和NPTX2等新型靶点揭示了新的治疗途径。
引言
抑郁症是一种常见且严重的慢性精神疾病，其核心临床特征包括持续情绪低落、对活动丧失愉悦感或兴趣以及认知功能受损。在严重情况下，患者可能出现自杀意念（Marx等，2023）。由于其高患病率、高复发率和高致残率，抑郁症已成为威胁人类健康的主要疾病之一（Arnone等，2024）。它导致严重的身体和心理痛苦，严重损害社会和职业功能，显著降低生活质量（Malhi和Mann，2018）。
抑郁症是一种以显著的生物学异质性为特征的复杂综合征，其发病机制涉及多个生理系统。迄今为止提出的关键理论框架包括单胺能系统功能障碍、下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴失调、基因-环境相互作用以及神经炎症（Cui等，2024）。自20世纪50年代发现第一种抗抑郁药以来，抑郁症的一线药物主要基于单胺假说：抑郁症的病因与大脑中单胺类神经递质功能障碍密切相关，包括5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）（Li，2020）。基于该假说开发的药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），通过增加突触间隙中单胺类神经递质的浓度而发挥治疗作用，目前已广泛应用于临床实践。
然而，鉴于抑郁症发病机制的内在复杂性，任何单一的理论框架都无法完全捕捉其全貌。尽管基于单胺假说的药物治疗对部分患者仍然有效，但约三分之一的患者即使经过两次或更多次充分抗抑郁治疗仍未达到缓解（Gaddey等，2024）。这种临床复杂性和生物学异质性继续推动着对抑郁症潜在机制的剖析，旨在识别特定患者亚群中的不同生物学基质，最终为精准诊断和靶向治疗提供理论基础。
在此背景下，近年来神经免疫学的快速发展为抑郁症研究开辟了新视角。免疫系统与中枢神经系统（CNS）之间的相互作用日益受到关注，炎症导致抑郁症的假说逐渐进入舞台中心，成为研究的新焦点。一项针对30项研究的荟萃分析估计，超过半数的受检患者表现出轻度升高的C反应蛋白（CRP）水平；以高敏CRP（hs-CRP）> 3 mg/L为界值，27%的抑郁症患者符合慢性低度炎症标准（Osimo等，2019）。除CRP外，约三分之一的抑郁症患者外周促炎细胞因子水平升高，该比例显著高于非抑郁对照组（Kiecolt-Glaser等，2015）。外周炎症介质可穿过血脑屏障（BBB）并激活中枢神经系统内的小胶质细胞，驱动神经炎症反应并促成抑郁样行为（Menard等，2017）。在神经炎症复杂的调控网络中，补体系统作为先天免疫的关键组成部分，日益受到关注。尽管历史上被视为抵御感染的第一道防线，但补体系统在炎症性抑郁症中也表现出异常激活，并具有重要的神经病理学意义（Stephan等，2012）。特别是C1q，作为补体级联反应的起始分子，能够特异性识别并结合突触表面信号，指导小胶质细胞通过吞噬作用消除突触结构（Stevens等，2007）。
部分抑郁症患者表现出全身炎症水平升高，且这些升高与更重的症状严重程度以及更低的标准抗抑郁治疗反应可能性相关（Eller等，2008，Raison等，2013）。然而，科学家们仍在努力阐明炎症是否直接导致治疗抵抗，还是慢性疾病的副作用。因此，一些研究者提出了一种假想的"炎症性抑郁症"亚型：一种由慢性低度全身炎症驱动的重度抑郁症形式，其特征为促炎细胞因子升高，并伴有疲劳、快感缺失以及对标准抗抑郁药抵抗等独特症状（Steffen等，2024，Suneson等，2021，Yirmiya，2024）。本综述系统阐述了一条连贯的病理轴，涵盖从外周免疫激活到中枢炎症，再到补体介导的突触丢失的全过程。随后，本综述探讨了补体系统在抑郁症中的作用，并总结了靶向该通路作为潜在治疗策略的转化价值，为炎症相关抑郁症的精准诊断和治疗提供新视角。
章节摘要
外周炎症
早在20世纪80年代，研究就发现感染性疾病如流感肺炎的患者，除典型躯体症状外，还表现出包括情绪低落、焦虑、快感缺失、社交退缩和认知功能受损等行为表现（Hart，1988）。这些与抑郁症临床表现高度相似的综合征被统称为"疾病行为"（Hart，1988）。随着免疫学的发展，研究逐步确立
补体系统在抑郁症免疫病理通路中的作用
尽管如此，尽管炎症与抑郁症之间的关联已得到充分证实，且"炎症性抑郁症"作为独立临床亚型的概念化日益完善，但炎症过程驱动脑功能和结构病理改变的精确机制仍未完全阐明，这代表了该领域的核心挑战。值得注意的是，补体激活有助于炎症（Monach，2024），并且在中枢神经系统内介导
靶向补体系统的新型治疗策略
靶向补体系统的抑郁症治疗已不再是纯粹的理論概念，动物模型已显示出相当大的前景。例如，在抑郁症小鼠模型中，大脑中补体C3的表达升高伴随着小胶质细胞对突触吞噬作用的增强，而C3基因敲除则能改善抑郁样行为并有效抑制异常的突触消除（Wang等，2023）。此外，在脂多糖（LPS）诱导的神经炎症小鼠中
结论与未来展望
尽管在部分抑郁症患者中观察到炎症，但将炎症性抑郁症定义为独立亚型仍面临若干挑战。首先，因果方向尚不明确：是炎症导致抑郁症，还是抑郁症连同相关行为和生活习惯因素（如吸烟、身体活动减少和睡眠障碍）导致炎症？两者之间可能存在双向关系。其次，特异性
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Fei Ye：写作 – 初稿。Shuqin Qiu：写作 – 初稿。Yunqing Chen：写作 – 初稿。Jiangping Xu：写作 – 审阅与编辑，资金获取。Haitao Wang：写作 – 审阅与编辑，概念化。
利益冲突声明
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致谢
本工作得到国家自然科学基金资助（编号82503399）。所有插图均由BioRender.com制作。感谢Editage（www.editage.cn）提供英文语言编辑服务。
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