《Brain Research Bulletin》：RAAS/HPA Axis Abnormalities and Hypothalamic Connectivity in Hypertension: A Multimodal MRI Study
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这项多模态磁共振成像（MRI）研究确定了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）/下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴内分泌异常与高血压中 distinct 的结构和功能脑改变之间的关联，提供了将内分泌表型与脑和认知脆弱性联系起来的人体（in-vivo）证据。内分
这项多模态磁共振成像（MRI）研究确定了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）/下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴内分泌异常与高血压中 distinct 的结构和功能脑改变之间的关联，提供了将内分泌表型与脑和认知脆弱性联系起来的人体（in-vivo）证据。内分泌异常型高血压的特征是收敛性多模态模式，涉及前额叶活动降低、后部皮质灰质丢失以及下丘脑-皮质和下丘脑-小脑连接性改变。在整个样本中，下丘脑-蚓部连接性与整体认知和语言表现呈负相关，而小脑低频振幅（ALFF）与情景记忆相关，前额叶ALFF与醛固酮（ALD）水平相关，支持连续的内分泌-脑-认知关联。
论文解读
一、研究背景与目的
高血压长期以来被视为系统性心血管疾病，但近年研究证实其对脑组织和认知功能具有长期影响。原发性高血压患者即使未发生临床卒中，其记忆和执行功能缺陷风险也显著升高。荟萃分析显示该人群中轻度认知障碍（MCI）的合并患病率约为30%。高血压相关认知缺陷的神经基础涉及前额叶（执行功能）、内侧颞叶尤其是海马（情景记忆）以及后部皮质区域（语言功能），而这些区域恰恰是高血压患者中结构和功能改变最常被报道的部位。
高血压导致认知损害的病理生理机制不仅限于宏观血管损伤，还包括脑微血管病理改变、血脑屏障破坏、神经炎症和神经血管耦合受损。然而，已有神经影像学研究多描述的是下游继发改变，一个悬而未决的问题是：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的变异是否与高血压患者脑和认知表型的异质性相关。血管紧张素II（Ang II）、醛固酮（ALD）和促肾上腺皮质激素（ACTH）作为这两个系统的下游效应激素，已被证实与神经和认知结局相关。下丘脑作为整合这些内分泌信号与心血管和认知神经回路的关键节点，其作用至关重要。但直接连接这些激素异常与患者特定体内脑表型的研究仍然缺失。
为此，研究人员采用整合性内分泌-脑-认知框架，将高血压患者根据RAAS/HPA轴功能状态进行分层，系统比较内分泌异常型高血压（EH）与非内分泌型高血压（NEH）患者的多模态脑结构和功能特征及认知谱，旨在提供理解高血压临床异质性的新型神经影像学证据。
二、研究设计与方法
本研究为横断面研究，经上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院机构伦理委员会批准（批准号2023-131），遵循《赫尔辛基宣言》。研究对象招募自该院心内科（2023-2024年），共68例患者初始入组，排除血样数据不全5例、神经心理评估不全8例、MRI数据缺失8例后，最终纳入EH组20例、NEH组27例。纳入标准包括：高血压诊断（收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg，或正在使用降压药物）、年龄45-80岁、至少6年正规教育。排除标准包括重大神经或精神疾病、MRI禁忌证、显著脑病变、严重全身性疾病、使用认知增强药物及严重感觉障碍。
内分泌标志物选择依据：Ang II和ALD代表经典RAAS的主要下游效应激素，ACTH反映HPA轴激活；相比上游分子，这些标志物更直接关联系统最终激素输出；ALD同时是RAAS和HPA轴的汇聚点。血浆Ang II、ACTH和ALD水平采用化学发光免疫分析试剂盒（深圳新产业生物，Snibe Diagnostics）在MAGLUMI系列分析仪上测量。正常参考范围：Ang II（25-129 pg/mL）、ACTH（7.2-63.4 pg/mL）、ALD（10-160 pg/mL）。任一激素水平超出正常范围者归入EH组，全部正常者归入NEH组。
神经心理评估包括：简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）评估整体认知功能；听觉词语学习测验（AVLT）评估记忆功能；符号数字转换测验（SDMT）和形状追踪测验A部分（STT-A）评估注意功能；STT-B评估信息处理速度；波士顿命名测验（BNT）评估语言功能；汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估情绪状态。
影像数据采集使用3.0特斯拉西门子MAGNETOM Verio MRI系统。静息态功能磁共振成像（Rs-fMRI）采用梯度回波平面成像序列（TR=3000 ms，TE=30 ms，体素3.6×3.6×3 mm3）；T1结构像采用三维磁化准备快速梯度回波序列（3D-MPRAGE，体素1.0×1.0×1.0 mm3）。
图像处理方面：Rs-fMRI预处理使用SPM12和RESTplus工具包（MATLAB R2021a），包括去除前10个时间点、头动校正、层面定时校正、空间标准化至蒙特利尔神经科学研究所（MNI）空间、回归24头动参数及白质和脑脊液信号、6 mm半高全宽（FWHM）高斯核平滑。低频振幅（ALFF）在0.01-0.08 Hz频段计算并除以全脑均值（mALFF）标准化。基于体素的形态学分析（VBM）使用SPM12和CAT12，T1图像分割为灰质、白质和脑脊液，灰质图像以8 mm高斯核平滑。种子点至体素功能连接（FC）分析采用CIT168亚皮质核团高分辨率概率图谱定义左右下丘脑为种子区，提取平均时间序列与全脑灰质掩膜内每个体素的时间序列计算相关，经Fisher变换转为Z值。
统计分析使用SPSS 27。影像分析（ALFF、VBM、种子点至体素FC）以年龄和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）使用为协变量，VBM额外以总颅内体积（TIV）为协变量。多重比较校正采用高斯随机场（GRF）校正：ALFF和VBM分析体素级和簇级阈值均设p<0.01，FC分析均设p<0.05。探索性Spearman相关在EH亚组和全样本中分别进行，控制年龄和ARB使用，采用错误发现率（FDR）校正。
三、研究结果
3.1 人口统计学与临床数据
EH组与NEH组在Ang II、ACTH和ALD循环水平上存在显著差异（p<0.05）。EH组在MoCA（20.95±4.68 vs 23.56±3.42，p=0.033）、AVLT总分（17.5 vs 21，p=0.043）和BNT（20.87±3.30 vs 24.22±3.16，p<0.001）上显著低于NEH组，表明记忆和语言功能较差。两组在年龄、性别、教育程度及其他人口学变量上无显著差异。EH组中17例为单一激素异常（Ang II 2例、ALD 8例、ACTH 7例），2例为双激素异常，1例为三激素异常。
3.2 低频振幅（ALFF）
与NEH组相比，EH组在左侧小脑小叶IX显示mALFF显著增加（Cohen's d=1.08），在右侧额上回（Cohen's d=-2.17至-0.85）和右侧额下回眶部（Cohen's d=-2.03至-0.75）显示mALFF显著降低。所有差异经GRF校正后仍显著（p<0.01），呈现前额叶自发活动降低与后部小脑活动增加的解离模式。
3.3 基于体素的形态学分析（VBM）
EH组在左侧枕中回（Cohen's d=-1.03）、左侧距状皮质（Cohen's d=-0.97）、右侧颞上回（Cohen's d=-0.96）和左侧楔前叶（Cohen's d=-0.83）显示灰质体积（GMV）显著减少。所有差异经GRF校正后仍显著（p<0.01），提示内分泌异常型高血压患者视觉、颞叶和默认网络相关区域存在选择性结构脆弱性。
3.4 种子点至体素功能连接（FC）
以左侧下丘脑为种子时，EH组显示与左侧额中回（Cohen's d=-0.74）、左侧中央前回（Cohen's d=-0.84）、右侧颞上回（Cohen's d=-0.98）和右侧枕中回（Cohen's d=-0.97）的连接性显著降低，与左侧小脑小叶VIII连接性增强（Cohen's d=0.98）。以右侧下丘脑为种子时，EH组显示与右侧颞上回（Cohen's d=-0.92）和右侧枕中回（Cohen's d=-0.84）连接性降低，与左侧小脑小叶VIII（Cohen's d=1.03）和小脑蚓部IV-V小叶（Cohen's d=1.05）连接性增强。所有结果经GRF校正后仍显著（p<0.05）。
3.5 相关分析
EH组内无相关在FDR校正后存活。全样本中，右侧下丘脑-小脑蚓部（IV-V小叶）功能连接与MoCA（Spearman's ρ=-0.509，p<0.001，p_FDR=0.004）和BNT（ρ=-0.472，p<0.001，p_FDR=0.004）呈显著负相关；左侧小脑小叶IX的ALFF与AVLT_N5呈负相关（ρ=-0.398，p=0.006，p_FDR=0.018）；右侧额上回ALFF与ALD呈负相关（ρ=-0.536，p<0.001，p_FDR=0.003）。所有全样本发现经FDR校正后仍显著。
3.6 探索性亚组分析
激素升高亚组（n=17）与NEH组（n=27）的比较在ALFF、VBM和种子点至体素功能连接上识别出显著差异，整体空间模式与主要分析基本相似，因样本量减少，这些发现应视为探索性结果。
四、讨论与结论
讨论部分总结：
研究结果支持内分泌-脑-认知三元框架。前额叶自发活动降低提示内分泌异常与前额叶脆弱性相关，Ang II和ALD促进内皮功能障碍、氧化应激和神经炎症可能是潜在病理机制。后部小脑（特别是小叶IX）活动增加可能反映慢性内分泌和血管应激下小脑调节过程的重组，其与认知表现的负相关提示并非完全有效的代偿。灰质体积减少涉及枕叶皮质、颞上回和楔前叶，这些区域对血管和代谢损伤敏感，Ang II、ACTH和ALD可能通过促进血管炎症和血脑屏障改变加速后部脑区皮质萎缩。下丘脑-皮质连接性降低提示下丘脑相关分布式皮质回路耦合改变，而下丘脑-小脑蚓部连接性增强与较差的整体认知和语言功能相关，可能反映内分泌失调相关的下丘脑-小脑回路功能组织改变。后部皮质区域在多模态上呈现收敛性受累，小脑发现方向一致，额叶区域亦呈部分收敛性功能降低模式。EH组MoCA评分较NEH组低约2.6分，差异幅度与卒中后纵向变化的MCID估计相当或更大，但尚无高血压特异性MCID，应视为潜在临床相关而非确定性临床意义。
研究结论翻译：
总之，这项探索性研究提供了支持原发性高血压中内分泌-脑-认知三元框架的初步证据。RAAS/HPA轴相关内分泌异常与涉及前额叶、后部皮质、小脑和下丘脑相关回路的distinct功能和结构脑改变相关，并伴有选定认知领域的较差表现。通过整合外周内分泌标志物、中枢神经影像表型和认知评估，这项工作强调了系统层面方法对理解高血压脑改变的价值。这些发现目前不足以支持对未选择的高血压患者进行常规内分泌筛查或治疗调整。其主要临床意义在于推动前瞻性评估RAAS/HPA轴指标是否能为认知脆弱性的既定临床风险因素增加有用信息。在此类预测效用得到证实之前，内分泌检测应继续以标准临床指征为指导。
