超正常肺功能与心房颤动发生风险：一项基于睡眠心脏健康研究（SHHS）的队列分析并探讨OSA的修饰作用

《Pulmonology》：Supranormal lung function and incident atrial fibrillation

　　

背景：超正常肺功能是否与心房颤动（atrial fibrillation, AF）发生风险相关，以及阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea, OSA）是否会修饰这一关联，目前尚待明确。方法：研究人员分析了来自睡眠心脏健康研究（Sleep Heart Health Study, SHHS）的2,408名基线无AF且无肺活量测定气流阻塞的参与者。主要分析采用种族中性的全球肺功能倡议（Global Lung Function Initiative, GLI）Global（2022）参考方程，将用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second, FEV₁）分为低于正常、正常或超正常。在次要分析中评估了由用力肺活量（forced vital capacity, FVC）定义的类别。使用多变量逻辑回归评估与AF发生风险的关联，以估计比值比（odds ratio, OR）和95%置信区间（confidence interval, CI）。采用Firth惩罚逻辑回归和敏感性分析评估研究结果的稳健性，并探讨了与OSA的交互作用。结果：在2,408名参与者中，282名发生了AF。与正常FEV₁相比，超正常FEV₁在主要调整模型中与较低的AF发生几率相关（OR, 0.420; 95% CI, 0.198–0.888）。相应的Firth估计值为0.443（95% CI, 0.199–0.869）。超正常FVC在标准逻辑回归（OR, 0.351; 95% CI, 0.167–0.736）和Firth惩罚逻辑回归（OR, 0.371; 95% CI, 0.168–0.721）中均显示出类似的关联。关联方向在敏感性分析中总体一致，且无统计学显著证据表明OSA存在效应修饰。结论：超正常肺功能与较低的AF发生几率相关。这些发现支持超正常肺活量测定可作为全身及心肺生理状态良好的潜在标志。

心房颤动（atrial fibrillation, AF）是临床常见的持续性心律失常，与卒中、心力衰竭、认知功能下降和死亡风险增加密切相关。肺功能不仅用于评估呼吸系统健康，还可反映整体心肺状态。既往队列研究已表明，较低的用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second, FEV₁）、较低的用力肺活量（forced vital capacity, FVC）以及气流阻塞均与AF发生风险增加相关，但肺功能分布上端即高于正常上限（upper limit of normal, ULN）的“超正常”肺功能是否影响AF风险，此前尚未见报道。同时，阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea, OSA）可通过间歇性低氧、自主神经激活、胸内压改变及炎症等途径促进AF，但其是否会修饰超正常肺功能与AF的关联亦不清楚。基于上述背景，研究人员利用睡眠心脏健康研究（Sleep Heart Health Study, SHHS）这一多中心、社区为基础的前瞻性队列，首次探讨了超正常肺功能与AF发生风险的关联，并探索OSA相关指标的潜在修饰作用。

研究人员从SHHS中筛选出2,408名基线无AF、无肺活量测定气流阻塞且主要调整模型协变量完整的社区成年人作为主要分析队列。主要暴露定义为FEV₁相对于种族中性的全球肺功能倡议（Global Lung Function Initiative, GLI）Global（2022）参考方程的分类，即低于正常、正常和超正常；次要分析采用FVC定义相同类别。研究结局为随访期间新发AF，通过第二次SHHS检查心电图及亲本队列审定确定。结果发现，与正常肺功能相比，超正常FEV₁和超正常FVC均与较低的AF发生几率显著相关，且结果在多项敏感性分析中保持稳定。该研究提示，超正常肺功能可能反映个体具有良好的全身及心肺生理状态，可能成为AF风险分层中一个有价值的生理标志。

在方法学上，研究数据来源于SHHS公开数据库（美国国家睡眠研究资源库），肺功能测量按照美国胸科学会标准执行。研究人员采用GLI Global（2022）参考方程计算z分数、正常下限（lower limit of normal, LLN）和ULN，并排除了FEV₁/FVC低于LLN的个体。统计方法包括多变量逻辑回归估计比值比（odds ratio, OR）和95%置信区间（confidence interval, CI），并采用Firth惩罚逻辑回归以减少超正常组事件数较少带来的小样本偏倚。此外，还进行了限制性立方样条分析、bootstrap置信区间估计、多重插补、GLI 2012方程重分类以及按OSA分层的交互效应检验。

基线特征方面，2,408名参与者中45.6%年龄≥65岁，45.2%为男性。FEV₁定义的正常、超正常和低于正常组分别包含2,127、187和94人。与正常FEV₁组相比，超正常FEV₁组参与者的体质指数（body mass index, BMI）较低，吸烟史、高血压、糖尿病、哮喘和心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的患病率亦较低，提示该群体具有更有利的心血管代谢特征。

FEV₁定义的肺功能类别与AF发生方面，随访期间共282名参与者发生AF。AF发生比例在低于正常组为26.60%，正常组为11.71%，超正常组为4.28%。在调整年龄、性别、种族、BMI、吸烟、高血压、糖尿病、CVD和呼吸暂停低通气指数（apnoea-hypopnoea index, AHI）的主要模型（Model 3）中，超正常FEV₁与正常FEV₁相比，AF发生几率降低约58%（OR, 0.420; 95% CI, 0.198–0.888）。Firth惩罚估计值亦相似（OR, 0.443; 95% CI, 0.199–0.869）。进一步调整饮酒、哮喘、抗心律失常药物、起搏器及心血管药物等额外协变量后结果基本一致。FEV₁的z分数每增加1个单位，AF发生几率降低约23%（OR, 0.771; 95% CI, 0.673–0.883）。

FVC定义的肺功能类别与AF发生的关联在次要分析中得到了类似结果。FVC定义的正常、超正常和低于正常组分别包含2,088、222和98人，AF发生比例依次为11.97%、3.60%和24.49%。在Model 3中，超正常FVC与较低的AF发生几率相关（OR, 0.351; 95% CI, 0.167–0.736），Firth估计值为0.371（95% CI, 0.168–0.721）。FVC的z分数每增加1个单位，AF发生几率降低约25%（OR, 0.744; 95% CI, 0.653–0.848）。

限制性立方样条与敏感性分析结果显示，FEV₁和FVC的z分数与AF发生之间存在总体关联，且未发现显著的非线性关系。将分析限制在白人、无基线CVD者和从不吸烟者后，超正常肺功能与AF的关联仍然存在；使用GLI 2012参考方程重新分类后结果与主分析相似。bootstrap分析给出的超正常FEV₁ OR为0.420（95% CI