心理应激反应生理学在心脏病患者中的应用：从实验室走向真实生活

《Stress》：Stress response physiology in the cardiac patient: from the laboratory to real life

　　

： “脑-心轴”的认知已大幅增长，凸显了心理应激对心血管生理以及心血管疾病（CVD）发生与进展的贡献。这一联系对于已确诊CVD的个体尤为重要。基于实验室的心理应激范式一直是揭示心理应激与心血管结局之间机制的核心手段，其涉及自主神经失调及其对免疫功能、血管反应性和心肌缺血的下游效应。应激或负性情绪状态期间自主神经和分子通路的动态改变，不仅可能成为心血管风险的关键决定因素，也可能作为脆弱性增高的潜在标志。某些患者群体——女性、患有心理健康问题者，以及面临不良社会心理暴露（如少数族裔）的个体——尤其易受这些应激相关效应的影响。近期研究进展已将这些见解拓展至受控实验室环境之外，证明日常生活中的动态自主神经生理评估与瞬时心理状态相关。本综述整合了CVD中身心相互作用的新兴知识，并概述了未来干预的可行方向。总体而言，证据强调采用整合框架将心理与生物过程联合考虑，以全面理解CVD的病理生理学与结局的重要性。

论文主体内容总结

1. 引言

心血管疾病（CVD）尽管在危险因素识别和病理生理学阐明方面取得重大进展，仍是美国和全球范围内疾病和死亡的主要原因。同时，令人不安的差异持续存在，部分情况下甚至加剧。年轻女性、居住在农村社区的个体以及种族和民族少数群体在CVD发病率和生存率方面的改善较小，甚至出现下降。心理因素对CVD的影响是知识仍然有限且可能有助于阐明人群层面差异的重要领域。总体概念模型认为，慢性或累积性应激扰乱机体适应性应激反应系统，通过自主神经、血管、免疫、代谢、损伤和修复通路的下游效应影响CVD风险。这些紊乱可因对日常应激源的波动反应或反复出现的负性情绪状态而进一步加剧。与应激密切相关的心理健康状况，包括抑郁症和创伤后应激障碍（PTSD），在流行病学研究中与CVD风险增加和预后较差相关。主要精神障碍在一般人群中与CVD风险增加40%至100%相关，在已有CVD患者中风险升高更为显著（60%至200%）。尽管流行病学研究和动物模型提供了应激与CVD关联的证据，但在人类中建立因果关系仍具挑战性，潜在生物学通路尚未完全阐明，主要因为应激本质上难以量化。先进神经影像技术、标准化实验室应激范式和新兴可穿戴生物传感器技术已开始弥补这些方法学空白，揭示心理因素对心血管健康的影响可能深远且具有临床意义。

2. 什么是应激？

应激被概念化为环境需求超过个体适应能力的情境。然而，应激是一个多层次概念，在不同研究中以多种方式定义，导致测量技术、时间尺度和维度不一致。有时“应激”仅被描述为事件本身——从日常小困扰到涉及真实或威胁性死亡、伤害或性侵犯的严重经历。其他时候，它指个体的反应，从情绪反应到行为改变和生物学效应。实验室促进了急性应激源的测量，并为评估对应激挑战的情绪和生理反应提供了受控环境。这些反应包括感知应激、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活动、自主神经变化、代谢因素、炎症、血管和血小板功能。然而，即使在实验室中，不同应激方案也引发了不同的情绪和生理反应。感知应激和皮质醇反应在包含社会评价威胁和不可控性的应激方案中最高。血流动力学反应，如心率和血压的急性变化，在体力应激源（如运动）中最高。心理社会应激与体力应激源心血管反应的重要区别在于，心理社会应激挑战期间，交感介导的外周血管收缩导致全身血管阻力和心脏后负荷增加；而运动期间，由于β₂-肾上腺素能受体激活和骨骼肌局部血管扩张剂的释放，全身血管阻力降低。

3. 自主神经系统的核心作用

交感神经过度活跃和副交感神经退缩是急性应激反应的核心特征，在大多数暴露于实验室应激源的个体中产生心率和血压升高。这些血流动力学变化，连同自主神经激活在急性心理应激期间触发的血管、炎症和促血栓效应级联，可能增加易感个体心肌缺血或斑块破裂的风险。自主神经功能生物标志物已被研究用于评估应激的生理影响，并可能用于风险分层、追踪行为干预效果以及预测未来CVD风险。心率变异性（HRV）反映由多种生理过程引起的心率逐搏波动，已被广泛用作自主神经调节的非侵入性测量指标，并可预测不良CVD结局。除HRV外，其他自主神经功能障碍指标或其下游效应——包括射血前期、皮肤电反应、T波振幅、减速能力和心率碎片化——作为可量化的应激生理标志物显示出前景。近期证据表明，应激诱导的自主神经功能障碍（以实验室应激下低HRV为特征）与稳定型冠状动脉疾病患者心理应激诱导的心肌缺血密切相关。心理应激期间HRV较低的患者发生和复发心力衰竭的风险更高，死亡风险增加三倍以上。因此，急性应激暴露期间的自主神经不灵活性是心理应激与CVD患者不良结局关联的关键通路。慢性应激可定义为几乎每天发生且持续至少6个月的高要求或痛苦经历。急性应激可触发高危个体的冠脉事件或死亡，而慢性应激可能导致自主神经系统失调，表现为过度反应或反应迟钝。增强和迟钝的心血管应激反应均与CVD危险因素相关。一致证据表明，HRV降低与应激相关精神疾病（如重度抑郁症和PTSD）之间存在剂量-反应关系。低HRV还可预测抑郁症状的出现和恶化以及创伤暴露个体PTSD的发展。总体而言，自主神经功能障碍可能是应激相关精神疾病与CVD风险关联的通路。与精神科诊断不同，自主神经功能障碍的测量几乎没有污名，因此有助于在行为干预期间增强患者参与度、动机和反馈。

4. 上游通路：大脑

应激经历在边缘系统脑区进行处理，这些区域通过多种调节通路影响心脏功能。参与记忆、情绪和恐惧的关键区域——包括海马、内侧前额叶皮层和杏仁核——在大脑对应激的反应中发挥核心作用。这些区域也参与应激相关精神障碍（如重度抑郁症和PTSD）的病理生理。内侧前额叶皮层通过涉及脑干、下丘脑和杏仁核的复杂通路调节对应激的神经内分泌反应。海马和内侧前额叶皮层维持对杏仁核的抑制通路，而杏仁核反过来激活对应激的神经内分泌反应。使用正电子发射断层扫描（PET）脑成像的研究表明，心理应激诱导的心肌缺血和心理应激的外周血管收缩反应伴随应激反应、情绪调节和影响心血管系统的自主神经输出相关脑区的激活。这些数据直接支持脑-心连接。强调大脑在这些机制中的核心作用，心理应激诱导的嘴侧内侧前额叶皮层激活与CVD患者的不良结局前瞻性相关。研究还强调了杏仁核活动对心血管风险的关键贡献。通过其传出通路，杏仁核通过激活神经内分泌中枢、增加交感神经系统（SNS）活动、抑制副交感神经活动并触发神经激素反应来启动身体的应激反应。前额叶皮层通过对刺激的认知评估提供可减弱应激反应的调节信号。在神经影像研究中，杏仁核激活增强与亚临床动脉粥样硬化负担增加、动脉炎症和后续CVD事件相关。患有PTSD的个体——通常表现出杏仁核活动增强以及腹内侧前额叶皮层（对情绪调节和恐惧抑制至关重要的区域）激活减少——与无PTSD个体相比，CVD发生率高出约60%，CVD复发和死亡风险几乎翻倍。

5. 下游通路

a. 血管功能：实验室诱导的心理应激在CVD个体中触发自主神经激活、冠脉和外周微血管收缩、动脉僵硬度延长增加和内皮功能障碍。血管对应激的反应有助于解释PTSD与CVD的关联，因为PTSD个体对创伤应激提醒表现出过度的外周和全身血管收缩反应。脑成像研究中，应激诱导的血管反应性伴随情绪和自主神经调节中枢的激活。CVD患者中，心理应激期间外周血管收缩程度使用指端张力测量法测量是后续不良事件的独立预测因子。心理应激期间肱动脉血流介导的血管扩张短暂下降也是独立于静息内皮功能的不良CVD事件预测因子。

b. 血管再生通路：骨髓来源的循环祖细胞（CD34单核细胞）参与炎症反应和血管修复。祖细胞计数被视为内源性再生能力的指标，低水平（表明耗竭）与CVD个体或高风险个体的不良结局独立相关。急性和慢性应激激活骨髓，增加祖细胞产生。基质细胞衍生因子-1（SDF1）或CXCL12，一种在缺血反应中祖细胞募集起核心作用的趋化因子，也在急性心理应激时产生，其在发生心理应激缺血的患者中水平升高更多。值得注意的是，CVD患者急性应激时骨髓来源祖细胞更大程度的动员（提示损伤反应）与随访期间后续不良临床事件风险升高相关。

c. 炎症/免疫功能：免疫系统位于心理应激与不良CVD事件之间的交叉点。炎症机制参与动脉粥样硬化，急性心理应激伴随循环炎症标志物水平升高。交感神经系统与先天免疫系统之间存在广泛通讯，这可能解释心理应激时的炎症激增。支持这一机制，心理应激期间嘴侧内侧前额叶皮层激活较高的个体表现出应激诱导的IL-6水平更大增加。患有CVD的年轻和中年女性似乎特别易受应激诱导炎症的不良影响。她们静息时循环IL-6水平较高，对应激的IL-6反应增强，与年龄和CVD状态相似的男性相比。此外，女性心理应激的IL-6反应增强与主要不良心脏事件风险增加相关，而男性中无此关联。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1，亦称CCL2）也发现类似的女性特异性CVD事件关联。动物研究和有限的人体研究表明，神经网络的性别差异和脑-免疫双向通讯可能部分解释为何女性对应激诱导的炎症激活比男性更脆弱。

d. 心理应激诱导的心肌缺血：实验室诱导的心理应激在约六分之一的稳定CVD患者中触发心肌缺血，可通过心肌灌注成像检测。这种缺血反应类似于运动诱导的缺血，但源于心理而非体力刺激，且具有不同的潜在机制。相关因素包括外周血管运动异常、心理状况、血小板反应性、炎症和代谢危险因素。2021年具有里程碑意义的汇总分析确立了心理应激缺血的预后意义。在918名稳定冠心病患者中，16%发生心理应激缺血，31%显示传统应激缺血，10%两者兼有。在5年中位随访期间，心理应激缺血赋予心血管死亡或心肌梗死风险增加两倍以上（HR 2.5，95% CI 1.8–3.5）。同时具有心理和传统应激缺血的患者风险最高（HR 3.8），而仅心理应激缺血使风险加倍（HR 2.0）。值得注意的是，仅传统应激缺血未显示显著风险升高。这种超额风险独立于CVD危险因素、临床特征和心理因素。

e. Takotsubo综合征：Takotsubo综合征是一种急性、可逆的心室功能障碍，通常由情绪或体力应激触发。在绝经后女性中最为常见（超过80%的病例），常表现为心尖部运动减退伴基底部运动增强，可类似急性心肌梗死。提出的机制包括应激诱导的儿茶酚胺过量、交感介导的后负荷急性增加以及伴随的冠脉微血管功能障碍。应激相关神经中枢（如杏仁核和岛叶皮层）的激活也被涉及。与急性心肌梗死患者相比，Takotsubo人群中精神疾病更为普遍，进一步强调应激作为病因因素的重要性。

6. 特殊人群

a. 女性：女性抑郁症和PTSD发生率是男性的两倍，抑郁症显著恶化女性心肌梗死患者的CVD结局。在冠心病个体中，女性不成比例地受到应激诱导的微血管和炎症通路影响。较年轻女性心理应激诱导的心肌缺血发生率高于同龄男性。女性在INOCA患者中占主导，该群体心理困扰共病率高，且对心理应激表现出比无症状对照更大的微血管收缩。微血管应激反应性在女性心理应激缺血中的作用大于男性，与男性不同，有心理应激缺血的女性在日常生活中的心绞痛报告多于无心理应激缺血的女性。女性CVD患者静息和心理应激后外周微血管收缩均比男性更明显。值得注意的是，心理应激的微血管变化与女性的不良心脏事件相关，但男性中无此关联。除缺血和微血管收缩倾向更高外，女性还表现出对急性应激的炎症反应增强，应激诱导的炎症激增可预测女性的后续CVD事件，但男性中无此关联。

b. 有心理健康问题者：心肌梗死幸存者中患有PTSD或抑郁症者发生心理应激缺血的可能性增加。心肌梗死伴PTSD患者还表现出对急性应激的炎症反应增强，不良心脏事件风险更高，尤其是心力衰竭。微血管反应可能参与PTSD与CVD风险的关联。即使没有精神科诊断，早期生活应激暴露也是心肌梗死后患者不良结局的强预测因子。早期生活应激暴露较高者基线白细胞介素6和C反应蛋白水平较高，提示炎症风险通路参与其中。

c. 黑人美国人：某些种族少数群体，尤其是黑人美国人，可能通过不利的健康社会决定因素面临对心理危险因素的更大心血管脆弱性。该群体报告更多歧视、经济压力、慢性应激源、不良生活事件和负性情绪。心肌梗死结局存在显著的种族相关差异，尤其是黑人女性的早发心肌梗死。歧视报告与心理应激时心肌缺血的发生相关，但与运动等传统应激测试无关；这种关联在黑人女性中更为明显。独立于歧视，中年期发生心肌梗死的黑人女性心理应激时发生缺血的可能性不成比例地更高，其比率是男性和非黑人女性的两倍。

7. 从实验室到真实生活：应激生理的动态监测

实验室心理应激方案提供检查急性应激反应的受控方法，但无法捕捉真实世界条件。新兴可穿戴技术通过低剖面设备实现自然情境监测，通过被动传感器追踪自主神经激活和运动，同时通过生态瞬时评估捕捉实时应激和情绪。这种方法在自然环境中表征应激源类型、频率和强度及其生理相关性，同时控制睡眠和体力活动。与实验室方法相比，该方法更可扩展至临床护理和干预，因为负担低且不需要心理应激实验室。近期研究表明，在CVD患者中收集真实生活中自主神经生理、情绪和应激的动态数据是可行的。一项302名主要为中年心肌梗死后个体（129名女性，173名男性）的样本完成了为期7天的居家监测，使用生态瞬时评估心理暴露并同步进行自主神经功能的Holter记录。主要自主神经测量指标为减速能力（DC），一种副交感神经张力的预后指标。在整个监测期间，女性表现出比男性更高的负性情绪和应激水平及波动，而正性情绪无性别差异。女性还表现出明显降低的副交感神经功能（平均每日DC）和HRV。在女性中，每日负性情绪与DC呈负相关：每日负性情绪每增加1个对数单位，女性DC降低4.5%（男性无变化）。基于这些结果，较年轻年龄发生心肌梗死的女性在日常活动中比男性表现出更大的副交感神经抑制，尤其是在经历负性情绪时。同一样本中，实验室心理应激的血流动力学变化与居家静坐期间自主神经不灵活性的数字生物标志物相关，尤其在女性中，证明实验室测量的应激生理反应与人们自然环境中的自主神经波动相对应。

8. 管理与二级预防

人们日益认识到心理健康与心血管健康之间的关键相互作用，强调将心理健康评估和管理整合到常规心血管护理中的必要性。共识声明和CVD预防指南建议将心理因素和健康社会决定因素纳入个体化治疗策略。尽管有这些建议，应激和心理健康在常规临床实践中仍未得到充分解决。针对自主神经系统调节和其他应激相关生理反应的管理方法代表了行为医学中的新兴优先事项。应激相关反应可通过行为干预加以改变，如运动、瑜伽、控制呼吸、冥想、生物反馈和非侵入性迷走神经刺激。这些方法可能直接调节自主神经功能，诱导神经可塑性脑改变，减弱炎症，最大限度降低心律失常风险，提高生活质量，并可能降低CVD风险。例如，规律体育锻炼已知对心理健康和心血管健康均有益。运动促进神经发生和前额叶皮层激活，这对情绪调节很重要。运动还增强副交感神经系统活动，有助于控制血压和减少炎症。冥想、太极、气功和瑜伽等身心练习结合了心理、身体和精神益处。在心脏康复环境中，所有这些行为策略可改善依从性和生活质量并降低应激水平，并减少住院。心率或HRV生物反馈是一种通过引导呼吸和可视化靶向自主神经系统活动的自我调节策略，是减少焦虑和应激特别有前景的干预措施。生物反馈还可改善心率、血压和皮质醇等应激生物标志物等生理指标以及心理应激指标。在CVD患者中，近期一项研究显示心率生物反馈训练导致心理应激时心肌血流增加，与常规护理相比。生物反馈应作为与其他经验证治疗（如认知行为疗法）联合的辅助干预加以研究。随着追踪心率和HRV的可穿戴设备快速改进和价格降低，这种干预变得越来越可行。多种设备现在整合了HRV生物反馈，通过振动、视觉或触觉提示引导患者进行节律呼吸练习，将自主神经平衡转向副交感神经主导。这对于基于家庭或远程的心脏康复项目特别有价值，允许远程监测和个体化干预而无需治疗师在场。尽管缺乏扎实的临床试验数据，尤其是CVD患者中的数据，总体推荐对心脏病患者采取整体以人为中心的方法，强调跨学科护理以促进医疗、心理和行为健康的全面管理。数字干预——包括在线支持网络、活动监测器和移动应用——可能为功能受损人群（如CVD和心理社会问题患者）提供促进健康行为和健康追踪的实用、可及途径。可穿戴设备通过实现心率等生理应激标志物的连续实时监测，为在心脏病患者中提供可扩展的个体化应激减少干预提供了有前景的平台。

9. 结论与未来方向

近期利用先进影像技术、实验室应激测试和真实世界动态监测的科学进展日益证明脑-心相互作用是CVD风险的关键。应激反应生理——源于中枢并产生级联生物学后果——已成为关键风险机制。这些发现揭示了通过实验室和动态评估客观测量生理应激反应性及其潜在心血管后遗症的重要性，并呼吁进行随机对照试验，最终可能优化患者风险分层和心-脑轴健康。从实验室评估扩展到日常生活监测代表了关键进展和未来机遇，证明：受控环境中测量的应激反应生理可预测真实世界环境中的自主神经功能；瞬时心理体验与同时的自主神经生理相关；女性对负性情绪对心血管生理的影响表现出脆弱性；可穿戴技术与生态瞬时评估相结合应促进个体化监测。尽管近期呼吁增加关注，应激和心理健康在CVD的临床实践和预防中仍未得到充分重视，临床医生通常优先考虑身体疾病而忽视心理健康。需要在心血管风险评估中更加重视心理领域。未来研究需要：通过可穿戴技术在更大、更多样化的人群中实时捕捉应激和负性情绪；确定动态自主神经应激生理是否与不良CVD结局相关；比较CVD患者与无CVD人群的结果；使用蛋白质组学和代谢组学等强大方法评估应激对CVD病理生物学影响的分子机制；将动态测量转化为临床风险评估和干预；在不同参与者中进行干预研究以阐明有效治疗方式；开发和验证基于真实世界应激检测的个体化干预。随着CVD中身心连接的持续揭示，整合这些领域对于全面理解CVD的决定因素和后果至关重要。心血管护理的未来可能涉及整合、监测和管理疾病心理和生理两方面的个体化方法，超越传统危险因素修正，以解决关键的脑-心轴问题。