《Environmental Pollution》：Long-term Exposure to Photochemical Oxidants and All-Cause Mortality: A Meta-Analysis of Two-Pollutant Models with Omitted Variable Bias Correction
编辑推荐：
•O3 和 NO2 之间存在复杂的关联关系。•O3 和 NO2 的单污染物模型结果可能会引入遗漏变量偏差（OVB）。•我们使用了一种基于荟萃分析的新方法来校正 OVB。•校正 OVB 后，NO2 与全因死亡率显著相关，且 O3 的统计准确性也有所提高。引言随着工业化和城市化的
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O3 和 NO2 之间存在复杂的关联关系。
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O3 和 NO2 的单污染物模型结果可能会引入遗漏变量偏差（OVB）。
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我们使用了一种基于荟萃分析的新方法来校正 OVB。
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校正 OVB 后，NO2 与全因死亡率显著相关，且 O3 的统计准确性也有所提高。
引言
随着工业化和城市化的加速，环境空气污染已成为全球疾病负担（GBD）的主要风险因素（Ferrari 等，2024；Burkart 等，2025）。虽然细颗粒物（PM2.5）长期以来一直是研究的焦点，但长期暴露于气态光化学污染物，特别是臭氧（O3）和二氧化氮（NO2）的健康危害正受到越来越多的关注（Stafoggia 等，2022；Wolf 等，2021）。现有证据表明，长期暴露于 O3 可引起非传染性疾病和过早死亡（Zhang 等，2024；Xue 等，2023a）。同样，NO2 作为交通尾气和工业排放的主要标志物，不仅是 O3 的关键前体物，还与心血管疾病和全因死亡率显著相关（Sun 等，2023）。例如，最近针对中国人口的估计表明，仅 2013 年长期暴露于 NO2 就导致了大约 315,847 例过早死亡（Xue 等，2023b）。
在考虑 NO2 和 O3 相互依赖性的同时，估计它们与全因死亡率的关联仍然具有方法论上的挑战性（Dominici 等，2010；Vedal 等，2003）。核心争议在于相互混杂或重复计算的问题。在大气边界层中，NO2 和 O3 通过快速的光化学循环（NO + O3 ? NO2 + O2）紧密耦合（Monks 等，2015；Crutzen, 1970）。这种机制产生了随空间和时间变化的依赖性，其方向可能会发生变化（Pusede 和 Cohen, 2012；Chatoutsidou 和 Lazaridis, 2024）。在交通密集的城市中心，NO 对 O3 的滴定效应通常导致 NO2 和 O3 之间出现显著负相关；而在下风向或背景区域，它们可能呈现正相关（Chatzopoulou 和 Mavroidis, 2025；Tiwari 等，2015）。大多数流行病学研究仅报告单污染物模型（Chen 等，2024a；Sun 等，2022；Cohen 等，2017）。如果模型未能调整共污染物（例如，在评估 NO2 时忽略 O3），且两者显著相关且均有害，则目标污染物的效应估计将包含共污染物的混杂效应，导致环境流行病学中的一个问题，即遗漏变量偏差（OVB）（Xue 等，2025）。例如，在 NO2 和 O3 呈负相关的城市地区，忽略 O3 可能导致低估 NO2 的健康效应。为了解决混杂问题，研究人员尝试将 NO2 和 O3 同时纳入回归模型。然而，它们的高度相关性导致多重共线性，进而导致方差膨胀（Schreiber-Gregory, 2018；Yu 等，2022）。这增加了回归系数的标准误并扩大了置信区间，显著降低了统计效能，并经常导致假阴性结论（Stafoggia 等，2022）。
因此，旨在通过整合先前流行病学研究的影响估计来推导空气污染暴露 - 反应函数的荟萃分析面临困境（Karimi 和 Samadi, 2024；Chen 等，2024b）。传统荟萃分析模型未区分单污染物模型和双污染物模型的结果，而是不加区分地将其综合在一起，这可能导致效应估计产生偏差（Wilkie 等，2025；Zeka 和 Schwartz, 2004；Mustafi? 等，2012）。相反，少数荟萃分析研究仅依赖于数量有限的双污染物模型，由于样本量小，这导致了高不确定性和有限的统计效能。
鉴于现有文献中双污染物模型证据相对有限，且直接综合单污染物模型结果时 NO2 和 O3 之间可能存在相互混杂，本研究旨在系统综述长期暴露于 NO2 和 O3 与全因死亡率关联的队列证据。基于我们之前开发的 OVB 框架（Xue 等，2025），我们在特定假设下从符合条件的单污染物研究中推导出了近似的双污染物估计值。这使得更多的研究能够为共污染物调整后的关联综合做出贡献，旨在增加可用的统计信息，并提高合并估计值的精度，超越仅使用直接报告的双污染物模型有限证据所能达到的水平。本研究的创新之处在于将现有框架扩展至化学耦合的 NO2–O3 系统，该系统两种污染物之间的相关性表现出显著的空间异质性，并且在不同地区可能方向各异，从而能够在考虑相互混杂后，进一步评估 NO2 和 O3 分别与人群健康结局的关联。
章节摘要
文献检索和选择策略
文献检索包括两个组成部分。首先，我们根据本次综述的纳入标准，重新评估了 Chen 等（2024a）和 Sun 等（2022）的两项基准综述中包含的研究，这些研究涵盖了 2022 年之前的出版物。我们仅保留全因死亡率的效应估计，并排除了其他死亡结局的估计。其次，我们检索了 PubMed、Embase 和 Web of Science，查找从 2022 年 1 月到 2024 年 12 月发表的额外研究，以及
文献特征和质量
总共纳入了 80 项高质量队列研究，涵盖北美（28 项）、欧洲（32 项）和亚洲（18 项）。更新后的文献检索和筛选过程如图 S1 所示，并基于两项先前的基准荟萃分析研究，即 Chen 等（2024a）和 Sun 等（2022）。其中，66 项研究报告了 NO2 的风险估计值，46 项研究报告了 O3 的风险评估值，仅 32 项研究报告了两种污染物的估计值。RoB 评估
讨论
与传统的荟萃分析研究（Huangfu 和 Atkinson, 2020；Karimi 和 Samadi, 2024）相比，本研究主要将既定的 OVB 框架应用于化学耦合的 NO2–O3 系统，以解决原始队列研究单污染物模型中遗漏变量偏差的问题。OVB 框架的应用使得额外的单污染物研究能够为合并分析做出贡献，从而产生更广泛的证据基础和更窄的置信区间
结论
本研究采用荟萃分析方法总结和分析 O3 和 NO2 对全因死亡率的影响。通过应用使用空间变化依赖参数的 OVB 框架，我们在既定假设下推导出了以共污染物为条件的估计值。在既定假设下，在调整了 NO2 和 O3 之间模拟的依赖关系后，长期暴露于 NO2 仍然与全因死亡率增加相关。通过使符合条件的单污染物研究
CRediT 作者贡献声明
Ning Kang：验证、正式分析、数据管理。Jianyu Deng：可视化、验证、软件、调查、正式分析、数据管理。Mingjin Tang：写作 – 审阅与编辑、资源、资金获取、概念化。Peng Zhou：验证、调查、数据管理。Tao Xue：写作 – 审阅与编辑、资金获取、概念化。Xinshuai Song：写作 – 审阅与编辑、写作 – 初稿、可视化、验证、软件、方法学，
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些情况可能会被认为影响本论文报告的工作。
致谢
本工作得到国家自然科学基金（42321003, 42422507, 42375179）、国家重点研发计划（2022YFC3703000, 2023YFC3708304）、北京市自然科学基金（JQ24052）的支持。
Xinshuai Song|Jianyu Deng|Ning Kang|Peng Zhou|Mingjin Tang|Tao Xue
