《Environmental Pollution》：Acute co-exposure to urban particulate matter and aircraft noise elicits lung-centered immune-redox proteomic remodeling in mice
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城市颗粒物与飞机噪声的急性联合暴露在小鼠中引发以肺为中心的免疫-氧化还原蛋白质组重塑。
•PM+NOISE产生了最强的急性肺部免疫反应。
•免疫、巨噬细胞和氧化还原标志物在联合暴露下达到峰值。
•肺部模块与该暴露模型中的正交终点一致。
•脑和心
城市颗粒物与飞机噪声的急性联合暴露在小鼠中引发以肺为中心的免疫-氧化还原蛋白质组重塑。
•PM+NOISE产生了最强的急性肺部免疫反应。
•免疫、巨噬细胞和氧化还原标志物在联合暴露下达到峰值。
•肺部模块与该暴露模型中的正交终点一致。
•脑和心脏表现出较低幅度的选择性模块变化。
•生物合成和核蛋白表现出受限的联合暴露缩放。
城市颗粒物（particulate matter, PM）与飞机噪声（aircraft noise）是城市环境中普遍共存的环境应激源，但通常被分开监管和研究。两者均涉及氧化应激、内皮功能障碍、自主神经/神经内分泌激活及炎症等重叠通路，其联合效应可能不符合简单相加。本研究基于同一急性共暴露实验（172只雄性C57BL/6J小鼠，分为对照组CTRL、PM、噪声NOISE及联合PM+NOISE组，每组每个器官5个生物学重复），利用数据非依赖采集（data-independent acquisition, DIA）蛋白质组学对肺、脑和心脏组织进行分析，以揭示器官水平的蛋白质重塑、加和性以及转录-蛋白质传递。
关键方法包括：Orbitrap Astral质谱结合Evosep One液相系统的DIA蛋白质组学；Spectronaut directDIA搜库；proDA概率缺失感知线性模型进行差异丰度分析；双因素模型检验PM与噪声的交互作用；基于观测与预期响应偏差的分类（成比例、受限、放大）；基因集富集分析（fgsea/KEGG）；以及与同一范式转录组的整合。
结果部分：
3.1 蛋白质组覆盖度与分析框架
共鉴定8237个蛋白质，过滤后肺5739、脑6102、心3531个蛋白质组，中位技术变异系数0.121，缺失率1.6%。主成分分析显示器官完全分离，无异常样本。
3.2 联合暴露产生肺主导的蛋白质组响应
肺中FDR支持的调控蛋白数量最多，PM+NOISE条件下肺上调蛋白达277个、下调107个，为各组之最。脑和心响应幅度较小。功能分类显示核糖体/翻译、RNA加工和染色质相关类别为共享核心，而免疫/炎症、代谢、血管/细胞外、上皮/内皮和细胞外基质类别在PM和联合暴露后扩展最显著。
3.3 肺重塑将免疫-氧化还原激活与上皮、内皮和细胞外基质扰动相联系
肺响应以免疫和巨噬细胞激活为主，Saa3诱导最强，Marco、Retnla、Chi3l1、Il4i1上调。氧化还原蛋白（Nox3、Cyba、Cybb）与铁处理/保护蛋白（Hmox1、Fth1、Steap4）共诱导。上皮屏障蛋白（Pigr、Sftpd）增加，而Scgb1a1、Sftpb等下降；内皮蛋白Cav1、Thbd、Vcam1、CD34下调；细胞外基质蛋白多数降低，提示早期屏障/内皮/基质重塑而非纤维化。
3.4 肺蛋白质组模块与正交终点一致
NADPH氧化酶组分对应肺NOX-2蛋白和Nox2转录升高；Hmox1对应HO-1增加；巨噬细胞模块对应Cd68转录；内皮蛋白下调对应3-硝基酪氨酸染色增加及全身血管功能障碍。氧化还原和巨噬细胞模块一致性最强。
3.5 脑和心显示较低幅度的选择性模块
脑在名义p<0.01下，PM+NOISE识别28个上调和40个下调候选，涉及氧化还原缓冲、神经元/突触和膜功能。心识别12个上调和27个下调候选，涉及收缩/细胞骨架、应激线粒体、脂质能量及细胞外基质调节因子。这些为假设生成性结果。
3.6 共暴露响应类别显示免疫标志物在PM+NOISE下达到峰值
双因素模型在肺中检出33个显著交互蛋白（32个负系数），主要涉及翻译和RNA加工。观测/预期分类显示多数蛋白成比例，少量受限（低于加和预期但方向相同），无显著放大类。免疫/炎症/氧化还原/颗粒处理标志物（如Saa3、Ctsk、Itgam、Ifit1、Hmox1）在联合暴露下比单独PM高0.4–0.8 log2单位。
3.7 转录组-蛋白质组整合显示肺中心一致性和远端分歧
肺中炎症和巨噬细胞标志物（Saa3、Marco、Retnla、Chi3l1、Cd68等）呈强mRNA-蛋白质一致；脑和心重叠少且分歧多（如脑Gpx3、心Dkk3的相反调节），提示远端器官存在更强的转录后过滤。
讨论部分总结：联合环境应激产生结构化而非均匀的多器官重塑。肺作为直接暴露界面，免疫-巨噬细胞模块在联合暴露下最强，肺泡巨噬细胞可能是连接远端器官的桥梁。共暴露行为模块依赖：免疫-氧化还原轴成比例缩放并达到最大，而生物合成/核模块受限，与翻译能力和蛋白稳态缓冲一致。与交通污染物共暴露模型收敛于同一效应通路。环境健康意义在于，基于单独PM的评估会低估早期免疫负担，且纠正需逐模块而非统一倍数。局限性包括急性高浓度设计、单一PM来源、雄性动物、全组织匀浆和检测深度等。
研究结论：短期联合暴露引起肺-脑-心轴协调但受限的蛋白质组重塑。肺是主要响应器官，呈现高幅度免疫-氧化还原激活、上皮重塑、内皮和细胞外基质扰动及生物合成活动增强。许多免疫和巨噬细胞相关蛋白在PM+NOISE下达到最大效应，表明两种应激同时存在时呼吸道暴露界面的早期免疫负担最大。脑和心响应幅度较低，涉及选择性程序。联合暴露未产生统一加和升级；多数蛋白成比例，而核糖体/翻译、RNA加工和染色质相关蛋白在受限响应中富集。转录组-蛋白质组整合显示肺炎症和氧化还原标志物强一致，脑心分歧较大。结果支持肺作为联合环境应激的主要免疫-氧化还原界面，但生物合成和核程序不随共暴露无限扩展。结论适用于急性高浓度暴露的雄性小鼠，对肺的推断最强且与正交终点一致。慢性低水平联合暴露下该肺特征是否持续、消退或进展为功能/组织学损伤，以及性别、颗粒物来源和暴露浓度的调节作用，仍需进一步研究。
