生长激素神经分泌功能障碍临床诊断中夜间生长激素分泌模式的研究

《Growth Hormone & IGF Research》：Investigation of overnight growth hormone secretion patterns in the clinical diagnosis of growth hormone neurosecretory dysfunction

　　• 尽管促生长激素（GH）激发试验正常，但近半数矮小儿童存在神经分泌功能失调。• 神经分泌功能失调的特征是夜间平均GH浓度、最高浓度和最低浓度均降低。• 尽管夜间GH分泌动力学存在显著差异，GH峰值频率相似。• 层次聚类分析识别出五种不同的夜间GH分泌表型。• 多维度夜间GH分析可能在部分儿童中作为神经分泌功能失调评估的补充手段。引言矮小是转诊至儿科内分泌科最常见的原因之一，而生长激素（GH）缺乏是病理性矮小的主要病因之一[1], [2]。GH缺乏的诊断仍然具有挑战性，因为GH分泌在生理上呈脉冲式，并受多种因素影响，包括年龄、青春期阶段、睡眠、营养状况和身体成分[1], [3]。因此，GH缺乏的诊断不仅依赖于生化检测，还需要综合临床评估，包括生长速度、人体测量学指标、骨龄和血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平[2], [3]。在生理条件下，大部分GH分泌在深睡眠期间以脉冲式方式发生，受下丘脑生长激素释放激素（GHRH）和生长抑素之间动态相互作用的调控[3], [4]。因此，夜间GH分泌的评估被认为是评估下丘脑-垂体轴生理功能最可靠的方法之一[4], [5]。然而，由于自发GH分泌存在较大的生理变异，且夜间采样工作量大，临床实践中不常规进行夜间GH分析[1], [2]。药物GH激发试验被认为是儿童GH缺乏生化诊断的基石[2]。然而，这些试验不能完全反映生理性GH分泌，可重复性有限，且根据所用激发剂和检测方法的不同可能产生不同结果[1], [6]。此外，对于GH激发试验的诊断截断值尚无普遍共识，一些具有GH缺乏临床特征的儿童可能表现出正常的激发试验结果[1], [3], [6]。这些局限性表明，仅依靠药物激发试验可能不足以充分反映内源性GH分泌功能[1], [6]。生长激素神经分泌功能失调（NSD）被提出用以描述这一临床实体，其特征是在药物GH激发试验反应正常的情况下，自发GH分泌（尤其是夜间GH分泌）受损[4], [7]。其潜在的缺陷被认为是主要源于下丘脑对GH分泌的调控受损，而非垂体GH储备减少[4], [5]。然而，NSD在GH缺乏谱系中的定位、其诊断标准以及对GH治疗的反应仍存在争议[7], [8]。目前临床指南不推荐常规评估自发GH分泌，因为缺乏标准化、夜间GH谱可重复性差，且与健康儿童发现的差异存在大量重叠[1], [2]。大多数既往研究NSD的工作集中在平均夜间GH浓度或GH总分泌量上[4], [5], [7], [8]。相比之下，同时评估GH分泌动态特征（包括峰值幅度、峰值频率、分泌变异性和整体夜间分泌模式）的研究仍然有限[5], [7]。这一信息的缺乏阻碍了对那些GH激发试验正常但持续性生长失败的儿童生理性GH分泌的更全面评估。因此，对GH分泌模式的详细分析可能改善我们对NSD病理生理学的理解，并有助于完善当前的诊断方法。本研究旨在比较GH激发试验结果正常但有无NSD的矮小儿童之间的夜间GH分泌模式。此外，我们试图评估除平均夜间GH浓度之外的GH分泌幅度、变异性和峰值特征，以探讨其在NSD识别中的潜在作用。研究设计与研究人群本回顾性观察研究纳入了2025年1月至2026年5月期间在加济安泰普大学医学院儿科内分泌科因矮小进行评估的儿童，这些儿童进行了夜间连续GH采样以评估生长激素神经分泌功能失调（NSD）。本涉及人类参与者的回顾性研究经加济安泰普大学临床研究伦理委员会批准（批准编号：2026/437；研究人群共有91名矮小儿童被纳入研究。根据NSD的评估结果，41例患者（45.1%）被归类为NSD组，50例（54.9%）为NSD非组。患者选择流程和诊断评估算法如图1所示。人口统计学和临床特征NSD组和非NSD组之间在年龄、性别分布、身高SDS、IGF-1 SDS、骨龄或Tanner分期方面均无显著差异（均p讨论在这项回顾性研究中，我们证明尽管GH激发试验结果正常，但在评估矮小的儿童中近半数（45.1%）平均夜间GH浓度＜3 ng/mL，符合生长激素神经分泌功能失调（NSD）的诊断。与非NSD组相比，NSD儿童平均、最高和最低夜间GH浓度显著降低，GH分泌变异性也降低，而对峰值GH反应结论对GH激发试验结果正常的矮小儿童进行夜间GH分泌评估，可能为生长激素神经分泌功能失调的诊断提供具有临床价值的补充信息。我们的研究结果表明，对生理性GH分泌的评估可作为当前诊断策略的补充方法，用于部分患者。此外，夜间GH分泌动力学的多维分析可能有助于表征潜在人工智能声明在撰写本稿件的过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI）以改善语言、文本组织和可读性。作者已审阅、修改并批准了稿件的最终版本，并对其内容承担全部责任。CRediT作者贡献声明Nurgul Atas：方法论、研究、形式分析、概念化、写作——审阅与编辑。Mehmet Ali Kopan：可视化、写作——初稿。Fato? ?irkin Melik：监督、资源。Mehmet Keskin：项目管理、研究。Murat Karao?lan：软件、资源。利益冲突声明作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文报告的工作。