母亲接受尼泼卡利单抗治疗胎儿和新生儿溶血性疾病的儿科结局：一项开放标签、单臂研究

《Archives of Disease in Childhood: Fetal & Neonatal》：Paediatric outcomes after maternal nipocalimab for haemolytic disease of the fetus and newborn: an open-label, single-arm study

　　

# 摘要

**目标** 描述在经nipocalimab暴露的高风险早期发作型重度胎儿和新生儿溶血病（EOS-HDFN）妊娠中，婴儿出生后24个月内的溶血病结局、生长发育、神经发育和健康相关生活质量（HRQoL）。

**设计** 多中心、开放标签、单臂试验。

**设置** 具有HDFN管理专长的中心。

**患者** 既往有EOS-HDFN病史且母体抗D滴度≥32或抗K滴度≥4的孕妇。

**干预措施** 从妊娠14至35周，每周给予nipocalimab（30和/或45 mg/kg）。

**主要结局指标** 婴儿出生时脐带血同种抗体滴度、HDFN管理、6个月内的生长发育、神经发育（看护者报告的《年龄与阶段问卷》第三版，ASQ-3）以及出生后24个月内的HRQoL评估。

**结果** 13例妊娠中，12例为活产；一例胎儿丢失因宫内输血（IUT）并发症所致。在一项无IUT的母体nipocalimab疗程后分娩的7名婴儿中，仅1名接受了单次简单输血，其脐带血同种抗体滴度<8。5名因早期停用nipocalimab并接受IUT后分娩的婴儿接受了多次输血（每例1至7次简单输血；1次换血），脐带血同种抗体滴度范围为512至32 768。在6个月内未观察到异常生长模式。在出生后24个月内未识别出神经发育迟缓，ASQ-3各领域平均得分均在正常范围内。身体、情绪、社交和认知功能方面的HRQoL结局均为积极结果。

**结论** 在EOS-HDFN高风险妊娠中，母体使用nipocalimab可能通过降低脐带血同种抗体滴度来减少新生儿不良结局，且不影响6个月内的生长发育、24个月内的神经发育或HRQoL。

试验注册号 NCT03842189。

婴儿发育 生长 儿童健康 随访研究 药物治疗

**该主题已有何已知？** 此前发表的关于EOS-HDFN高风险妊娠中II期UNITY试验的数据表明，母体使用nipocalimab可预防或延迟需要宫内输血的胎儿贫血，并支持婴儿至出生后24个月的免疫安全性。

**本研究增加了什么？** 这些数据在既往研究基础上进一步报告了母体nipocalimab暴露后患者水平的新生儿EOS-HDFN和儿科结局，显示可能与低脐带血同种抗体水平相关的潜在新生儿不良结局减少，且对生长发育、看护者报告的神经发育或健康相关生活质量在24个月内未见明显影响。

**本研究可能如何影响研究、实践或政策？** 这些发现支持在重度HDFN中对nipocalimab进行III期研究的进一步评估，并有助于指导未来HDFN研究中具有临床意义的终点指标（包括脐带血同种抗体水平）和婴儿随访策略。

# 引言

胎儿和新生儿溶血病（HDFN）是一种罕见的、可能危及生命的妊娠期间同种免疫性疾病，由母胎红细胞（RBC）抗原不相容引起，其中母体抗RBC IgG同种抗体通过新生儿Fc受体（FcRn）穿过胎盘，可能导致胎儿和新生儿贫血，尤其在Rh血型系统D（RhD）和Kell（K）同种免疫化妊娠中更为突出。12 早期发作型重度HDFN（EOS-HDFN；胎龄≤24周的胎儿贫血）与增加的围产期发病率和17%–24%的死亡率相关，其原因既包括严重贫血，也包括宫内输血（IUT）抢救治疗的并发症。13??

在HDFN中，母体同种抗体向新生儿的跨胎盘转移可能导致新生儿贫血和高胆红素血症。高胆红素血症通常前瞻性采用光疗治疗，严重情况下采用换血疗法。新生儿贫血则通过简单输血（又称"补充"输血）进行管理。在多中心及单一回顾性重度HDFN研究中，24%的新生儿接受了换血治疗（通常1次，偶尔超过3次），65%–88%的新生儿在出生后前3个月接受了简单输血（1至6次输血）。2? 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）也可能用于潜在缓解高胆红素血症，尽管相关证据有限。??12 重度HDFN和EOS-HDFN可能增加长期不良结局的风险。? 13 1?

Nipocalimab是一种全人源抗FcRn单克隆抗体，已获批用于IgG自身抗体介导的全身型重症肌无力，并正在开发用于其他IgG自身抗体介导/同种抗体介导的疾病，包括HDFN。1??2? 在II期开放标签UNITY试验的主要分析中，给既往有EOS-HDFN病史的孕妇使用nipocalimab，54%（7/13）的参与者达到了主要疗效终点（胎龄≥32周活产且无需IUT），与10%的历史基准相比（p<0.001）。在需要≥1次IUT的参与者中，首次IUT时胎龄中位数为271??周，而先前符合条件的妊娠中为20???周。1? 21 总体而言，46%（6/13）的母婴对无需产前或新生儿输血。1? 21 尽管nipocalimab治疗与出生时IgG水平低相关，但IgG随时间恢复，且在出生后24个月内未观察到异常儿童疾病或疫苗反应受损。21

本报告在既往UNITY报告基础上进行了扩展，全面呈现患者水平的产后婴儿发现，包括个体HDFN结局、脐带血同种抗体滴度、实验室参数、神经发育和健康相关生活质量（HRQoL），覆盖出生后24个月，以便评估HDFN和母体nipocalimab暴露对该高风险人群新生儿健康和早期儿童发育的潜在影响。

# 方法

**研究设计**

UNITY（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03842189）是一项多中心、开放标签、单臂II期试验，评估每周一次静脉注射nipocalimab在EOS-HDFN高风险孕妇中的安全性、有效性和药代动力学/药效动力学。1? 研究方案（见在线补充材料）和主要结果已发表。1? 21 简要而言，符合条件的参与者为成年人（≥18岁），既往妊娠有重度胎儿贫血、胎儿水肿或死胎并发症，病理结果与HDFN一致，且母体抗D滴度≥32或抗Kell滴度≥4。从胎龄14至35周，每周给予nipocalimab 30和/或45 mg/kg，预期分娩胎龄为37周。根据安全性停药规则或与IUT启动相关的标准，治疗可能提前中止。如无不禁忌证，完成nipocalimab治疗的孕妇参与者将在分娩前48–72小时内接受单次IVIG（500 mg/kg），用于感染预防并促进跨胎盘IgG转移。婴儿在脐带血IgG结果出来后的48小时内，由医生酌情给予IVIG（500 mg/kg），若IgG<200 mg/dL或<500 mg/dL（伴感染风险因素）。

**研究评估**

母体和新生儿出生时的同种抗体滴度分别通过静脉血和脐带血样本测定。检测由Sanquin Diagnostics通过间接抗球蛋白试管试验，使用C-c+D+E+e RBC对母体血清进行系列稀释来完成。最高滴度为阳性检测的最高稀释度。

新生儿血红蛋白、红细胞比容和网织红细胞计数通过出生时及需要简单输血的持续贫血新生儿的输血前全血细胞计数分析确定。胆红素水平通过脐带血及出生后4周内的总胆红素和直接胆红素检测测定。新生儿高胆红素血症和贫血的管理按各参与中心的当地和/或国家指南进行。

体格检查包括出生时及出生后1、4和24周婴儿的身长/身高、体重和头围测量。生长百分位数使用Fenton早产儿生长曲线图（<37周胎龄）和WHO生长曲线图（至出生后24个月的足月儿）计算。对于早产婴儿，达到足月（即原定预产期）后使用校正年龄进行描图。22

婴儿神经发育在出生后6、12和24个月使用由看护者填写的《年龄与阶段问卷》第三版（ASQ-3）进行评估。23 ASQ-3评估五个神经发育领域：沟通、粗大运动、精细运动、问题解决和个人社交，各领域得分为0至60分（得分越高表示结局越好）。23 领域得分低于均值2个标准差提示筛查出发育迟缓。

婴儿HRQoL在出生后24个月使用由看护者填写的儿童生活质量量表（PedsQL）进行评估。2? PedsQL是一种45项通用健康状态工具，提供总分和各领域得分（心理健康、身体健康、身体功能、身体症状、情绪功能、社交功能和认知功能），范围为0至100分，得分越高表示HRQoL越好。

# 结果

**参与者**

母体参与者（n=13）和新生儿（n=12）的基线特征已发表。1? 母体nipocalimab剂量的中位数为21（范围，6–23）。13例研究妊娠中，12例为活产，1例因胎龄22???周时IUT并发症导致胎儿丢失。1? 所有12例活产婴儿至出生后24个月的脐带血和婴儿数据均纳入分析。一名婴儿（7号婴儿）在出生后6个月失访。

12名活产婴儿（4女，8男）胎龄中位数为36???周（范围，292??–373??周）；6例（50%）为早期足月（范围，37???–373??周），4例（33%）为晚期早产（范围，35???–36???周），1例（8%）为早期早产（331??周），1例（8%）为极早产（292??周；表1）。体重中位数为2830 g（范围，860–4000），身长中位数为46.0 cm（32.0–57.0），头围中位数为34.4 cm（24.5–36.0）。1? 出生后1分钟Apgar评分中位数为9（范围，3–9），5分钟为9（范围，5–10），10分钟为10（范围，7–10）；各时间点评分在75%、92%和86%的新生儿中分别为8–10分。1?

**产后管理**

共有11/12（92%）新生儿因高胆红素血症接受了光疗（包括预防性光疗），11 2? 2? 中位持续时间为3.6天（范围，0–12.5天）。一名胎龄371??周分娩、经历5次IUT的新生儿（4号婴儿）未接受低IgG的IVIG或光疗，出生时峰值血清总胆红素水平为7.6 mg/dL（图1，表1）。换血治疗在出生后2天给予1/12（8%）新生儿（11号婴儿，胎龄331??周分娩，经历1次IUT，峰值血清总胆红素水平为10.0 mg/dL，出生后5天因低IgG接受了IVIG，后续接受了一次简单输血）。

出生后前3个月内，6/12（50%）新生儿需要≥1次简单输血：3名（包括1名接受换血者）需要单次输血，另外各1名分别需要5次、6次或7次输血，输血前血红蛋白值为5.2–10.8 g/dL（图1，在线补充表S2）。母体参与者接受IUT的新生儿在第一周内均无需输血，与迟发性贫血一致。然而，缺失的网织红细胞数据限制了对新生儿红细胞生成水平进行评估的能力。

母体参与者使用nipocalimab且未进行IUT的新生儿HDFN较轻微。全部7名均接受了光疗，1名（7号婴儿）因迟发性贫血需要一次简单输血（6名无需输血）。相比之下，因早期停用nipocalimab且进行了IUT的母体参与者所生的5名新生儿全部需要≥1次输血（2名需要一次简单输血，其中1名还接受了一次换血，3名需要多次输血）。这5名新生儿中有4名接受了光疗。

**同种抗体滴度与输血**

9/12（75%）新生儿的脐带血同种抗体滴度可获取（表1和在线补充表S2）。其中6名（67%）新生儿的母体参与者接受了nipocalimab且未进行IUT，达到了主要终点（胎龄≥32周活产且无需IUT），最后一次nipocalimab剂量与分娩之间的中位间隔为11.5天（范围，7–18天）。该组脐带血分析显示低同种抗体滴度（范围，阴性至8），而分娩时母体滴度范围为32至256。剩余3名新生儿的母体参与者早期停用了nipocalimab，未达主要终点，最后一次nipocalimab剂量与分娩之间的中位间隔更长，为54天（范围，50–79天）。脐带血滴度明显更高（范围，512–32 768），与分娩时母体同种抗体滴度（范围，1024–32 768）相近。

脐带血同种抗体滴度降低与分娩时母体滴度低和产后输血次数少相关（表1和在线补充表S2）。6名脐带血滴度低（抗D或抗K为阴性至8）且分娩时母体滴度低（32–256）的新生儿未接受产后/产前输血。相比之下，在3名接受IUT后有脐带血样本可获取的新生儿中，1名（6号婴儿）抗D滴度为512并接受了一次简单输血，另2名（3号和4号婴儿）抗D滴度为32 678，分别接受了7次和5次简单输血，分娩时母体滴度也有相似升高（1024–32 678）。

在九名接受脐血同种抗体检测的新生儿中，3号婴儿（抗C、1；抗Fya、4）和4号婴儿（抗C、512）可检测到额外同种抗体。三名新生儿无脐血同种抗体效价数据：7号婴儿接受1次单纯输血且分娩时未接受宫内输血，分娩时母体效价为512；11号婴儿接受1次换血和1次单纯输血，在经历1次宫内输血后分娩，并于孕33+1/7周因紧急情况分娩，期间接受尼波单抗治疗，分娩时母体效价为16384；2号婴儿接受6次单纯输血，于孕29+2/7周分娩，在19周因绒毛膜下血肿和胎儿生长受限停用尼波单抗后经历3次宫内输血，分娩时母体效价为1024（表1及在线补充表S2）。生长结局总体生长轨迹在出生后6个月均处于参考范围内，有两个例外（1号和2号婴儿；表2）。1号婴儿出生时为大样儿，这可能影响了4周龄时体重未变化的观察结果。2号婴儿为极早产儿（孕29+2/7周），出生时体格较小；体重和头围稳定增长至约第10百分位，而身长在24周龄时仍相对偏低（约第2至3百分位）（在线补充表S3）。神经发育结局在6个月（n=12）、12个月（n=11）和24个月（n=11）接受评估的婴儿，其平均ASQ-3神经发育评分均在正常范围内（表3）。在24个月龄时，与6个月和12个月龄评估相比，总体平均分在粗大运动、精细运动、问题解决和个人社交领域最高，但在沟通领域最低。各领域平均评分在24个月龄前均呈正常趋势，无一领域平均分低于发育迟缓的截断值。28 29在8名于6个月或12个月时某些领域评分低于阈值的婴儿（早期足月：n=5；晚期早产：n=2；极早产：n=1）中，除4号婴儿（早期足月）外，所有婴儿在24个月时问题解决评分均有所改善（在线补充表S4）。在24个月龄时，4名婴儿的个体评分低于沟通（4号、12号婴儿，均为早期足月；11号婴儿为早产且伴严重贫血和呼吸窘迫综合征）或粗大运动技能（1号婴儿，早期足月伴严重高胆红素血症）阈值。无论极早产、早期足月还是晚期早产婴儿均未发现神经发育迟缓，无人被建议接受进一步发育评估或早期干预。健康相关生活质量结局PedsQL总体总分平均±标准差为86.39±8.35，表明健康相关生活质量良好（表4）。平均PedsQL评分范围从76.82至95.00，各领域个体评分范围从62.5至100.0，反映所有婴儿（包括早产儿）在身体、情感、社交和认知功能方面均有良好结局。讨论在II期UNITY研究中，母亲接受尼波单抗治疗且未接受宫内输血所生的婴儿HDFN（胎儿贫血）症状通常较轻，大多数出生时抗D/抗K效价较低且仅接受光疗。相比之下，在需要宫内输血的妊娠中且早期停用尼波单抗所生的婴儿，同种抗体效价明显升高，经历更密集的产后HDFN管理，包括更频繁的输血。母亲接受尼波单抗治疗后，婴儿（包括早产儿）在出生后6个月呈现预期的生长模式，并在24个月龄时实现看护人报告的神经发育里程碑，保持积极的健康相关生活质量。这些发现补充了先前报告的UNITY结局，进一步支持尼波单抗预防或延缓胎儿贫血和宫内输血需求、减轻新生儿HDFN严重程度并减少输血需求、支持正常早期发育和积极健康相关生活质量的潜力。18 21虽然没有标准化的高胆红素血症治疗阈值，但大多数新生儿（92%）依据中心特定方案接受光疗以防止严重高胆红素血症和换血需求。2仅一名婴儿（8%；出生时孕33周）需要换血，低于其他产前治疗后分娩新生儿的报告率（24%）2以及无IVIG治疗的EOS-HDFN新生儿（20%–37%）。6 7尼波单抗的换血率（8%）与有EOS-HDFN病史的IVIG治疗妊娠中的换血率（6%–9%）相近。6 7尽管报告某些婴儿接受多次单纯输血，但单纯输血率（50%）低于文献报道的严重HDFN单纯输血率（65%–88%）。2 8多次输血仅发生在母体受试者接受尼波单抗剂量较低/疗程较短的婴儿中。分娩时较低的母体或脐血同种抗体效价与较少的输血需求相关，这与尼波单抗的FcRn阻断机制一致。例如，脐血效价为32768的新生儿接受≥5次单纯输血，效价为512–1024者接受1次单纯输血，效价从阴性至8者无需输血。1名母体效价为16384的新生儿在换血后接受1次单纯输血。换血在出生后2天进行，可能通过移除抗体和IgG结合的红细胞降低了额外单纯输血的需求。8观察到的尼波单抗作用机制、分娩时较低的婴儿或母体同种抗体效价与新生儿结局改善之间的关联，提供了支持在严重HDFN中进行III期研究（AZALEA；NCT05912517）进一步研究尼波单抗的概念性证据。当前与既往符合条件妊娠之间的产后结局直接比较受限于符合条件妊娠中活产率较低（38%）。18与历史队列的比较也受限于研究设计、特征和样本量的差异，应谨慎解读。尽管如此，本研究中母亲接受尼波单抗治疗的结局在分娩时中位孕周（36+5/7周，对比无IVIG的34+6/7周或IVIG的35+1/7周）和无IVIG活产率（92%对比47%）方面数值较高，而活产结局与IVIG组相似（92%对比87%）。6 7 30生长测量经早产校正后映射至Fenton早产儿生长图表，以区分早产效应与潜在HDFN的影响。22对于早产婴儿，ASQ-3通常使用校正年龄评分。31本研究中，6名早产儿中有5名使用日历年龄而非校正年龄完成ASQ-3评分和评价，这基于研究站点的做法。然而，6个月/12个月评估时低于阈值的个体领域评分一般在24个月评估时有所改善。尽管4名婴儿在24个月评估时沟通或粗大运动技能低于阈值，但未观察到永久性损害（如听力丧失），且无婴儿需要转诊进行额外神经发育评估。正在进行的III期AZALEA研究使用贝利婴儿和幼儿发育量表（第三版），32一种临床医生管理的标准化评估，补充了UNITY中使用的看护人报告ASQ-3筛查。19在经产前宫内输血治疗严重HDFN儿童神经发育结局的回顾性队列研究中，14 33–35神经发育损伤报道率约为5%（2–17岁，14/291），通过包括脑瘫、严重认知发育迟缓、需听力放大设备的双侧耳聋和双侧失明等综合指标衡量。14一项较新的研究比较产前宫内输血后新生儿达比泊汀α与标准治疗的神经发育结局，发现两组儿童（2岁）的神经发育迟缓率相似（均为16%，3/19）。36在UNITY中，24个月龄内未观察到神经发育迟缓；然而，由于研究设计、评估和人群差异，无法在尼波单抗与这些治疗之间进行直接比较。研究局限性包括样本量小、单臂开放标签设计、孕周范围广泛、使用看护人报告而非正式标准化神经发育评估，以及对早产和其他新生儿因素的校正有限。然而，一项在更广泛严重HDFN人群中进行的随机、安慰剂对照、III期试验（采用标准化临床医生管理的婴儿结局评估）正在开展中。19高胆红素血症的解读受限于胆红素测量和光疗实践按当地标准护理执行和记录。因此，某些数据（如光疗强度、纵向总血清胆红素进程）未统一采集。此外，随访限于6个月生长和24个月神经发育结局，可能无法捕捉更晚的神经发育差异。结论这是母亲接受尼波单抗治疗高风险EOS-HDFN妊娠后婴儿EOS-HDFN相关和发育结局的首次报告，支持尼波单抗可能减少与较低同种抗体效价相关的不良新生儿结局，且对出生后6个月生长或24个月龄看护人报告的神经发育和HRQoL无明显影响。结合先前UNITY报告，18 21这些儿科发现进一步支持婴儿在母亲使用尼波单抗治疗EOS-HDFN后24个月龄的初步安全性和有效性以及积极的儿科结局。补充材料[fetalneonatal-2026-331009supp002.pdf]致谢作者感谢所有研究参与者及其家属、研究者、研究协调员、数据和安全监控委员会成员（John Barton, MD；Kim Boggess, MD和Brenda Poindexter, MD）以及数据和安全监控委员会顾问（Sarah K Nichols, MD）。作者还感谢James B Streisand, MD；Edwin Lam, PharmD, MS；Arpana Mirza, MS和Joseph Cafone, MD, FACP, FAAP对研究的贡献。医学写作支持由Lumanity Communications Inc.的Panita M Trenor, PhD和Jacqueline Kolston, PhD提供，并由强生公司资助。