两个时期中澳大利亚和新西兰极早产儿幸存者的神经发育障碍与发病模式

《Archives of Disease in Childhood: Fetal & Neonatal》：Neurodevelopmental impairment and morbidity patterns across two epochs among extremely preterm infant survivors in Australia and New Zealand

　　

# 摘要

**目标** 评估极早产儿（EPI）存活者2至3岁时的神经发育结局。

**设计与设置** 分析澳大利亚和新西兰新生儿网络（ANZNN）前瞻性收集的数据，纳入2010年至2019年间胎龄小于28周出生的婴儿。

**主要结局** 确定2至3岁时神经发育障碍（NDI）的患病率，NDI定义为任何中重度脑瘫（CP）、感觉障碍或发育迟缓（评分<70）。进行不同时期比较（2010–2014年 vs 2015–2019年），并评估主要疾病对NDI的影响，同时校正母亲年龄、产前激素、胎龄、Apgar评分、入院体温、性别及母乳喂养情况。

**结果** 6617例EPI中，15.5%存在NDI。发育迟缓最为常见（14.5%），包括语言（11.1%）、运动（5.9%）、认知（5.7%）领域，其次为脑瘫（3.2%）、耳聋（1.4%）和失明（0.4%）。与无并发症的婴儿相比，校正后NDI的比值比随并发症数量增加而升高：一项（校正比值比 aOR 1.50，95%CI 1.21至1.84）、两项（aOR 2.09，95%CI 1.60至2.53）及三项或以上共存并发症（aOR 3.56，95%CI 2.73至4.65）。不同时期之间，支气管肺发育不良（BPD）增加6.9%，早产儿视网膜病变（ROP）增加3.8%，同时发育迟缓从10.3%上升至17.8%，导致NDI绝对增加6.6%。胎龄22至23周的存活者NDI率最高，从23.0%增至26.4%。

**结论** EPI中NDI发生率随时间推移呈上升趋势，且与多种并发症增加相关。尽管EPI生存模式的改变可能促成了这一趋势，但减少新生儿并发症和加强神经保护性护理仍是优先事项。

婴儿发育、新生儿学、神经病学

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## 关于该主题已知情况

极早产儿（EPIs）面临较高的神经发育障碍风险。

## 本研究新增发现

EPI存活者中神经发育障碍发生率上升，主要由发育迟缓增加所驱动，且共存并发症与神经发育障碍之间存在明确的剂量-反应关系。

## 本研究可能如何影响研究、实践或政策

减少并发症和加强神经保护性护理仍是改善EPI长期神经发育结局的优先事项。

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## 背景

新生儿重症监护技术的进步显著提高了极早产儿（胎龄小于28周出生）的存活率。[1] 随着存活率的提高，尤其是在生命极限边缘的早产儿中，越来越多的EPI患有多种共存的主要并发症，如脑损伤、支气管肺发育不良（BPD）、坏死性小肠结肠炎（NEC）和早产儿视网膜病变（ROP）。[2,3] 每一种疾病本身都会增加长期神经发育障碍（NDI）的可能性，而当它们同时存在时，风险急剧上升。患有多种并发症的婴儿死亡或致残的概率远高于无并发症者，且结局随并存疾病数量的增加而恶化。[4,5] 这一模式表明，神经系统不成熟与累积性全身损害及长期侵入性治疗相结合，增加了脑损伤和认知、运动及感觉领域持续缺陷的易感性。[6,7]

在EPI中，脑瘫（CP）、感觉障碍和发育迟缓的高患病率一直持续存在，[8,9] 且多年来鲜有改善。事实上，在日本——被公认为EPI护理和结局方面处于世界领先地位的国家——重度NDI从2003至2008年的10%上升至2009至2014年的23%。[10] 在美国，一项多中心研究发现，EPI的存活至出院率有显著改善。然而，2岁时NDI率仍然居高不下。[2] 在澳大利亚境内，EPI无重大残疾的存活率在某些地区提高了最多20%，但NDI并未同步改善，[11] 多达41.5%的EPI经历中重度认知残疾。[12]

本研究利用澳大利亚和新西兰新生儿网络（ANZNN）数据，评估了2010至2019年间澳大利亚和新西兰EPI存活者2至3岁时NDI的时间趋势以及累积共存并发症的影响。与以往聚焦于单一并发症或短期队列的研究不同，本十年的分析探讨了多发性并发症模式及其与幼儿期结局的关联。这些发现有助于理解不断演变的新生儿护理实践如何影响长期神经发育，为临床护理、资源规划和家长咨询提供依据。

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## 方法

### 研究设置与数据来源

对前瞻性收集的ANZNN新生儿及随访数据进行回顾性分析，以评估2010至2019年间澳大利亚和新西兰EPI的神经发育结局。ANZNN收集高危新生儿的全面标准化数据，为两国的纵向研究提供了坚实的平台。[13]

### 入选标准

纳入2010至2019年间入院于ANZNN 29个合作III级新生儿重症监护病房（NICU）的所有活产EPI，且存活至出院并在2至3岁时完成随访者。若婴儿被诊断为重大先天畸形则予排除。

### 数据收集与招募

ANZNN遵循所有合作NICU统一执行的标准化数据收集和术语表方案。该网络常规收集来自ANZ合作III级NICU登记者的广泛母婴、围产期和新生儿基线及随访数据，涵盖2至3岁时的长期神经发育结局。正式的发育评估包括神经系统检查和使用贝利婴幼儿发育量表（BSID-III/IV）的发育测试，[14] 并由训练有素的专业人员辅以结构化临床评估。去标识化数据被提取并记录用于进一步统计分析。

### 结局与变量定义

所有变量和测量均基于ANZNN数据字典。[13] 脑瘫（CP）的特征为肌张力异常、运动控制受损和功能活动受限。[15] 严重程度采用粗大运动功能分级系统（GMFCS）分类：轻度（I级，无需辅助行走）、中度（II–III级，需辅助行走）和重度（IV–V级，即使有辅助也无法行走）。[16] 失明定义为视力较好眼的视力低于6/60，耳聋为任何需要放大、单侧或双侧助听器使用或耳蜗植入的听力损失。发育迟缓的诊断标准为：儿童在贝利婴幼儿发育量表（BSID-III/IV）的综合量表上认知、语言或运动领域得分低于70，或对于未接受正式贝利评估的儿童，基于结构化临床评估表现为中重度延迟。由经验丰富的临床医师进行结构化临床评估，并经ANZNN随访小组审核；仅在信息充分、能够支持可靠分类的情况下才归类为中重度延迟，反映专家共识。提示轻度或临界障碍的病例不归类为中重度，而评估明显不足的则归类为不确定结局。NDI（存在中度或重度障碍）包括发育迟缓、GMFCS II级及以上的CP、感音神经性或传导性耳聋或失明。主要新生儿并发症定义如下：NEC采用Bell分类法；[17] ROP为III级以上，依据ROP国际委员会分类标准；[18] BPD为校正胎龄36周时仍需要呼吸支持；[13] 脑室内出血（IVH）为III/IV级，依据Papile等分类法；[19] 囊性脑室周围白质软化（囊性PVL）和脓毒症。Fenton 2013年早产儿生长曲线用于确定小于胎龄儿（SGA），即低于第10百分位。[20] 完整产前激素暴露定义为使用一种以上剂量的皮质类固醇，且首剂给药距分娩超过24小时、末剂给药距分娩少于8天。母亲在分娩前超过7天或不足24小时使用激素的婴儿归类为不完全产前激素暴露。

### 数据管理

本研究按照ANZNN数据管理和治理说明执行：https://anznn.net/Portals/0/ANZNN_Procedures_Governance_Data_Release_June2022.pdf。ANZNN在其自身的治理框架下收集新生儿和随访数据。对于参与站点，基于退出同意机制进行数据收集用于质量改进计划，随后将去标识化数据传输至ANZNN，均经澳大利亚和新西兰所有管理机构或多区域人类研究伦理委员会批准。

### 统计分析

连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距IQR）表示，根据数据分布进行适当比较。分类变量以频率和百分比（95%CI）表示，并使用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。采用Cochran-Armitage趋势检验评估NDI随时间的变化。NDI在不同出生年份时段（第1时段2010–2014年 vs 第2时段2015–2019年）及按胎龄分层（22–23周、24–25周和26–27周）进行比较。时段的选择旨在提供足够的样本量以获得稳定估计，并反映新生儿护理实践在十年中期的转变。此外，NDI在整个10年期间也进行了连续性分析。

多变量logistic回归模型的主要结局为2至3岁时的中重度NDI，以评估新生儿暴露因素与NDI之间的关联。单变量分析中p<0.1的变量被考虑纳入模型，但最终模型选择既依据统计显著性也依据临床相关性，以避免过拟合。缺失数据采用可用案例分析处理。所有统计检验均为双侧检验，p<0.05为统计学显著。所有统计分析使用R 4.4.0版完成（R基金会，奥地利维也纳）。

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## 结果

### 研究人群特征

11,226名胎龄22–27周出生的入院NICU婴儿中，2,412例患有重大先天畸形或住院期间死亡。8,814例存活至出院者（83.2%）中，1,791例因出院后死亡（0.6%）、失访（12.3%）或未参加计划中的2至3岁评估（11.9%）被排除。最终，7,701例EPI（占符合条件者的75.0%）接受了神经发育评估（在线补充图1a、b）。总体而言，接受神经发育评估的婴儿与失访者的特征大致相似（在线补充表1a.1）。此外，加权分析产生的估计值与完整案例结果一致，表明缺失的随访数据不太可能对研究结果产生实质性偏倚（在线补充表1a.2）。

### EPI的母体和围产期特征

完整产前激素使用与中重度CP（2.6% vs 3.8%）、发育迟缓（13.5% vs 15.4%）和NDI（14.6% vs 16.4%）发生率降低相关，与激素使用不完全、距分娩超过7天或未使用激素的婴儿相比。硫酸镁的使用与CP减少相关（6.2% vs 7.9%）（p<0.05）。此外，早期开始母乳喂养和出院时接受母乳喂养均与发育迟缓和NDI风险降低相关（表1及在线补充表1b）。

### 按胎龄分组的神经发育结局

胎龄22–23周出生的婴儿在所有领域的障碍患病率最高，包括CP（14.0%）和发育迟缓（23.6%）。到27周时，近九成婴儿（88.7%）未受NDI影响，而22周出生的婴儿中约为三分之二。同样，从22–23周至26–27周，失明（2.3% vs 0.2%）、耳聋（2.6% vs 1.1%）和中重度CP（7.2% vs 2.2%）的患病率均显著下降（p<0.001）（图1及在线补充表1c）。

### NICU并发症与神经发育结局

并发症的存在——包括重度IVH、重度ROP、BPD、NEC、囊性PVL和确诊感染——无论是作为单一孤立并发症还是与其他并发症组合存在，均与较高的障碍风险相关（p<0.001）。出院时合并三项或以上并发症的EPI，其中重度CP（11.7%）、耳聋（3.8%）、发育迟缓（27.6%）和NDI（31.8%）风险显著高于并发症较少或无并发症的婴儿（p<0.001）（图2及在线补充表1d）。2010至2019年间各胎龄组主要并发症分布趋势见在线补充图1c。同时合并四项主要并发症（BPD、重度IVH、NEC和重度ROP）的婴儿障碍风险最高。而仅合并单一并发症的婴儿，障碍风险一般较低（在线补充表1e）。

### 神经发育结局趋势

总体而言，15.5%（1009/6529）（95%CI 14.5至16.3）的EPI在2至3岁时存在NDI。14.5%（95%CI 13.5至15.3）的EPI存活者存在发育迟缓。在贝利婴幼儿发育量表评估的具体发育领域中，语言发育迟缓最为常见（11.1%（582/5237），95%CI 10.2至11.9），其次为运动发育迟缓（5.9%（316/5317），95%CI 5.3至6.6）和认知发育迟缓（5.7%（317/5542），95%CI 5.1至6.3）。此外，6.7%（419/6190）（95%CI 6.1至7.4）存在CP，其中约半数（3.2%（195/6181），95%CI 2.7至3.6）为中重度CP（GMFCS II级及以上）。感觉障碍较为少见，耳聋报告率为1.4%（89/6257）（95%CI 1.1至1.7），失明为0.4%（27/6141）（95%CI 0.2至0.6）（在线补充图1d）。

虽然失明和中重度CP保持稳定，但其他结局如发育迟缓（从2010年的9.8%上升至2019年的26.0%）（p<0.001）和NDI（12.1%至25.8%）（p<0.001）呈现随时间上升的趋势。

相比之下，耳聋的发生率从2010年的2.4%显著下降至2019年的1.0%，p<0.05（在线补充图1e）。按时期分组来看，第二时期（2015–2019年）的损伤患病率高于第一时期（2010–2014年）。具体而言，第二时期发育迟缓从10.3%上升至17.8%，总体神经发育障碍（NDI）从11.9%上升至18.5%（图3及在线补充表1f）。在22–23周胎龄的婴儿中，新生儿重症监护病房（NICU）存活率从第一时期的49.6%小幅上升至第二时期的52.4%，而幸存者中的随访率从35.3%大幅增加至64.7%（在线补充表1g）。尽管存在这些变化，且该组在两个时期均具有最高的NDI负担，但22–23周胎龄组的NDI在时期间仅小幅增加（3.4%），而较高胎龄组则观察到约6%的较大增幅（图3及在线补充表1f）。在存活至NICU出院的婴儿中，22–23周胎龄出生的幸存者在两个时期中的比例从第一时期的3.4%上升至第二时期的4.9%，其他胎龄组及宫内生长受限的发生率未见显著差异（在线补充表1g）。此外，重度早产儿视网膜病变（ROP）从第一时期的12.7%上升至第二时期的16.5%，伴随支气管肺发育不良（BPD）的升高（55.1%对62.0%）。两个时期之间，三种或以上合并症的发生率也从7.6%上升至11.3%。相比之下，重度颅内出血、囊性脑室周围白质软化、明确感染和坏死性小肠结肠炎（NEC）在时间上保持稳定（在线补充表1f）。

NDI的多变量分析

在多变量模型中，合并症数量与NDI之间显示出明确的等级关联：一项合并症（校正比值比（aOR）1.50，95% CI 1.21至1.84），两项合并症（aOR 2.01，95% CI 1.60至2.53）和三项或以上合并症（aOR 3.56，95% CI 2.73至4.65），以无主要合并症的婴儿为参照，在校正了母龄、性别、胎龄、5分钟Apgar评分、入院体温、小于胎龄儿（SGA）和母乳哺育后（表2）。在另一个单独的回归模型中，贝利量表版本也与NDI相关，贝利IV相对于贝利III显示出更高的比值（aOR 2.26，95% CI 1.74至2.94）（在线补充表1h）。这可能反映的是评估工具和分类标准的差异，而非对结果的因果效应。

讨论

总体而言，15.5%的极早产儿（EPIs）在2–3岁时被诊断为中重度NDI，低于加拿大新生儿网络[21]和英国EPICure 2队列[22]的报告。报告率之间的差异可能反映了纳入标准、评估工具和数据收集时代的变异，以及存活率差异和健康体系背景的不同。因此，我们较低的患病率可能归因于方法论和人群差异。发育迟缓是最常见的损伤类型，其中语言领域最为频繁，其次是脑性瘫痪[23]。虽然感官损伤相对较少，但其存在仍具有临床意义，尤其考虑到其对学习、交流和社会发展的影响。

NDI的患病率随时间上升，主要由发育迟缓驱动。围产期和新生儿护理的进步使得濒死存活阈值提高了存活率；导致一定程度NDI的幸存者比例不断增加[1]。第二时期NDI的升高仅部分可由22–23周胎龄婴儿存活率提高所解释，这些婴儿始终具有最高的损伤率[24][25]。尽管22–23周胎龄的NICU幸存者比例从第一时期的3.4%上升至第二时期的4.9%，但这一转变仅解释了部分增幅。24–25周（34.6%对33.0%）和26–27周（62.0%对62.1%）胎龄幸存者的相对分布在两个时期间基本保持稳定，然而这些更广泛胎龄组的NDI率在第二时期也更高。后几年贝利评估所发现的发育迟缓增加，可能至少部分反映了从贝利III到贝利IV的过渡，后者已被证明会产生更低的认知和语言评分以及更高的发育迟缓率[26]。这表明NDI的时间性增加不能仅归因于最不成熟婴儿存活率的改善。相反，它反映了多种因素的共同作用，包括合并症谱的改变、临床实践的演变以及发育评估和确认方法的差异。

结局随胎龄增加而显著改善，27周胎龄出生的婴儿中近十分之九未受NDI影响，而22周胎龄则为三分之二，额外几周胎龄具有保护作用。耳聋率的下降可能反映了普遍筛查和早期干预项目的成功[27]，而中重度脑性瘫痪和盲症保持稳定则表明减轻这些风险的临床实践较为一致[11][28]。

新生儿期多种合并症的存在似乎以剂量-反应关系放大了长期残疾的风险，这与既往研究一致[3][5]。尽管颅内出血（IVH）和坏死性小肠结肠炎（NEC）的发生率随时间相对稳定，但早产儿视网膜病变（ROP）和支气管肺发育不良（BPD）的升高可能是近年来NDI增加的原因[29]。相比之下，仅有单一合并症的婴儿损伤率明显较低，无任何主要合并症的婴儿风险最低。然而，在考察特定的单一合并症时，重度ROP或重度颅内出血的婴儿NDI风险最高，高于仅有BPD或NEC的婴儿。即使盲症保持稳定，重度ROP的增加仍可能反映了极早产儿更广泛的生物学易感性，影响超越视觉的神经发育。这可能与神经认知和运动相关通路的白质成熟延迟有关，以及即使在无明显脑损伤的婴儿中全脑和小脑体积的减少[30][31]。此外，常用于治疗ROP的贝伐珠单抗疗法与较低的运动评分和更高的NDI比值相关，引起了对其潜在全身效应的担忧[32]。这一发现强调了需要进一步研究重度ROP的神经发育影响。

产前硫酸镁可降低极早产儿发生任何类型脑性瘫痪的风险[11]，得到了随机对照试验和荟萃分析的支持[33][34]。然而，在该队列中仅三分之二的符合条件的女性接受了该治疗，表明仍有改进空间。本队列中纳入的母龄<20岁[35][36]、男性性别[37]、小于胎龄儿[38]和出院时母乳哺育[39][40]等因素被纳入校正模型以控制潜在混杂。既往研究报告母亲乳汁摄入与认知、运动和行为的改善有关，可能通过营养和生物活性成分支持大脑成熟和减少炎症[39][40]。然而，在控制母亲教育水平和其他社会经济因素后，这些益处的持续性仍不确定[41][42]。在本研究中，这些协变量的估计效应代表多变量框架内的条件性关联，不应解释为独立的因果效应，累积性新生儿合并症与NDI之间的关联是本研究预设的暴露因素。尽管失访可能引入选择偏倚，但基线特征在有无结局数据的参与者之间基本相似。逆概率加权分析的结果与主要发现一致，表明缺失数据不太可能对结果产生实质性影响。

本研究的优势在于拥有一个大型的、两国合作的、基于人群的注册系统，随访率高，最小化了选择偏倚。使用稳健且标准化的NDI和其他临床结局的确认方法增强了结果的可信度和可比性。通过采用累积合并症框架考察完整的十年随访数据，本研究将澳新新生儿网络（ANZNN）的结局报告扩展到超越以往聚焦于单一疾病或更短队列的研究。虽然多病共存与不良神经发育结局之间的关联已被广泛认可，但我们的分析展示了2010–2019年间当代的剂量-反应关系，并突出了合并症模式的变化如何促成了NDI的近期增加。将时间趋势与合并症负担联系起来提供了更全面的理解，揭示了不断演变的新生儿护理和存活模式如何塑造澳新地区EPIs的神经发育结局。

主要局限性包括社会人口学变量（如父母教育水平和经济状况）的有限可用性，限制了潜在残余混杂的控制。此外，不可忽略的失访可能引入偏倚，因为失访者的风险特征无法与接受评估的参与者进行比较。最后，结局测量未包含家长报告的观点，如家庭参与和社会行为功能。未来研究应整合家庭报告的结局和更广泛的社会行为领域，以更全面地捕捉长期影响。

结论

相当比例的极早产儿在幼儿期继续经历NDI，其中发育迟缓是最常见的结局。盲症和中重度脑性瘫痪的发生率保持相对稳定，耳聋有所下降，但发育迟缓和治疗总体NDI随时间增加。由于本分析仅限于存活婴儿，我们无法排除观察到的NDI增加部分反映了最高NDI风险婴儿存活率提高的可能性。尽管22–23周胎龄出生的婴儿损伤率最高，但该组NDI的增加幅度仅轻微，相较于较高胎龄组观察到的更大幅度增加。相比之下，多种新生儿合并症与NDI之间明确的剂量-反应关系凸显了主要并发症的累积影响，以及支气管肺发育不良和重度早产儿视网膜病变在两个时期间的显著增加。这些发现强调了不能仅致力于提高存活率，而应减少新生儿合并症并优先采用神经保护策略以改善长期结局。

致谢

作者感谢澳新新生儿网络提供其注册数据库的访问权限。作者感谢澳新新生儿网络的所有顾问委员会成员。我们也感谢未来自贡献数据医院的澳新新生儿网络执行层成员。我们同样感谢澳新新生儿网络科学研究审查委员会的成员。