综述：心血管-肾脏-代谢综合征中DNA甲基化作为代谢应激与器官功能障碍间的表观遗传界面

《Clinical Epigenetics》：Metabolic regulation of DNA methylation across the cardiovascular–kidney–metabolic continuum: mechanisms, tissue specificity, and clinical translation

摘要

心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征描述的是一种由持续代谢应激驱动的、代谢、心血管与肾脏功能障碍相互关联的连续谱。尽管DNA甲基化在各类独立代谢性疾病中已被广泛研究，但全身性代谢扰动如何汇聚于甲基化机制并沿该连续谱产生组织特异性反应，目前仍不清楚。本综述整合了生化研究、人类全表观基因组关联研究、靶组织甲基化图谱、因果推断分析以及干预研究。我们探讨了代谢可能塑造DNA甲基化的三条相互关联的途径：甲基供体可用性的改变、TET依赖性去甲基化的受损，以及应激依赖性的染色质与细胞状态变化。一碳代谢、三羧酸循环中间产物及氧化还原失衡均可影响DNA甲基转移酶与十十一族转位酶的活性，从而将代谢状态与位点及组织特异性的甲基化动态联系起来。我们综合了脂肪组织、肝脏、骨骼肌、胰腺胰岛、肾脏及心血管组织中的相关证据。我们区分了外周生物标志物与靶器官机制，并评估了细胞组成混杂、常规亚硫酸氢盐检测无法分辨5-甲基胞嘧啶与5-羟甲基胞嘧啶、以及反向因果关系等问题。甲基化数量性状位点、孟德尔随机化、共定位、多组学整合及纵向干预研究被视为优先筛选临床相关位点的互补方法。在CKM综合征中，DNA甲基化可能为代谢应激与持续性器官功能障碍之间提供一个依赖于情境的界面。需要通过纵向、细胞分辨率、多组织研究，将甲基组学与代谢组学及功能扰动整合，以区分暴露标志物、中介因子与治疗靶点。