RAMP3调控乳腺癌免疫抑制性肿瘤微环境及免疫检查点治疗抵抗

《Journal of Translational Medicine》：RAMP3 is associated with macrophage-driven immune exclusion and promotes resistance to PD-1 blockade in breast cancer: integrated in vivo and single-cell transcriptomic analyses

　　**摘要****背景**受体活性调节蛋白3（RAMP3）已被报道参与癌症中的基质调控，但其在肿瘤微环境（TME）重塑及免疫检查点抵抗中的作用尚不明确。本研究旨在明确RAMP3在塑造免疫抑制性TME中的角色，并评估其作为增强免疫治疗响应的治疗靶点的潜力。**方法**我们利用基因操作RAMP3的同基因乳腺癌小鼠模型，在体研究肿瘤进展、免疫重塑及对免疫检查点阻断的反应。评估了肿瘤生长、转移及生存情况。对小鼠肿瘤组织进行单细胞RNA测序，并分析公开的空间转录组学数据集，以表征TME内免疫细胞状态和空间组织。对癌症基因组图谱（TCGA）中的人乳腺癌数据集进行分析，以评估RAMP3相关免疫特征的临床相关性。**结果**我们的结果表明，RAMP3促进了免疫抑制性TME的建立。在小鼠模型中，*RAMP3*缺失抑制了原发肿瘤生长，减少了肺转移并改善了生存。这些效应与M2样肿瘤相关巨噬细胞向抗原呈递巨噬细胞状态转变、CD8? T细胞浸润增加以及T细胞耗竭减轻相关。从机制上看，RAMP3缺失与巨噬细胞中IL-4/STAT6信号减弱及免疫抑制基因表达降低相关，包括趋化因子CCL8。药理学抑制CCL合成可模拟RAMP3缺失的表型效应，且RAMP3缺失增强了PD-1阻断的疗效。空间转录组学分析显示RAMP3与CCL8在TME中共定位。在TCGA-BRCA队列中，较高的加权RAMP3/CD163/CD8A风险评分与较差的总生存期相关，并且在经临床病理变量校正的完整病例多因素Cox模型中，其与总生存期仍显著相关。**结论**RAMP3被确定为免疫抑制性TME的潜在调节因子，其功能影响已在体中得到证实。结合人类临床数据集的分析支持进一步研究RAMP3作为克服乳腺癌免疫检查点治疗抵抗的潜在治疗靶点。