PRSS33作为表观遗传沉默的抑癌基因通过诱导免疫原性细胞死亡重塑MDS免疫抑制微环境

《Cellular & Molecular Biology Letters》：PRSS33 reactivation triggers immunogenic cell death to overcome immunosuppression in myelodysplastic syndromes

　　

摘要

骨髓增生异常综合征/肿瘤（MDS）是一类克隆性造血疾病，其特征为无效造血、血细胞减少以及免疫抑制的骨髓微环境。尽管免疫原性细胞死亡（ICD）通过激活抗肿瘤免疫显示出治疗前景，但内源性 ICD 诱导剂在 MDS 发病机制和免疫逃逸中的作用仍知之甚少。通过整合 MDS 患者样本的甲基组学和转录组学分析，我们鉴定出 PRSS33 作为候选抑癌基因，该基因常被启动子高甲基化沉默，且低表达与生存期差相关。低甲基化药物恢复了 PRSS33 的表达，确认了表观遗传调控。功能上，恢复 PRSS33 抑制增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡，促进体外髓系分化，并抑制体内肿瘤生长。机制上，PRSS33 触发内质网应激，导致强烈的 ICD 反应，其特征为钙网蛋白暴露、ATP 和 HMGB1 释放以及 CD47 下调。该级联反应增强了巨噬细胞吞噬作用，促进 M1 极化，并刺激树突状细胞成熟。相反，在 NHD13 MDS 小鼠中敲低 PRSS33 加剧了血细胞减少和红系病态造血，并促进了免疫抑制微环境，表现为髓源性抑制细胞扩增和 T 细胞丢失。重要的是，接种 PRSS33 过表达细胞引发了免疫相关效应，并改变了体外对 PD-1/PD-L1 抑制剂 BMS-1 的反应。我们的研究将 PRSS33 鉴定为一种表观遗传沉默的抑癌基因和 MDS 中强效的内源性 ICD 诱导剂。这些发现支持 PRSS33 再激活作为重塑免疫抑制微环境并增强 MDS 现有治疗的合理策略。

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